传统的化疗药物对胃肠道间质瘤（GISTs）治疗效果欠佳，但是，酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼和舒尼替尼可有效治疗胃肠道间质瘤。使用这类药物可以改善胃肠道间质瘤患者的临床结局，但是，这类药物有多种不良反应，其中包括甲状腺功能减退。
目前，已提出多种关于酪氨酸激酶抑制剂引起甲状腺功能减退的机制，包括减少碘有机化和抑制腺体毛细血管再生。在此，我们报道一例因肿瘤组织内甲状腺激素灭活酶——三碘甲状腺原氨酸脱碘酶(D3)过度表达，导致消耗性甲状腺功能减退。受影响的患者需要增加甲功监测频率，并且需要超生理剂量甲状腺激素替代治疗。
患者男性，51岁，在行择期腹股沟疝修补术期间发现一个巨大的腹腔肿瘤。考虑到患者无转移性病灶的证据，出于根治性的目的，给予患者胃部分切除联合原发肿瘤整段横结肠切除。病理学检查提示胃肠道间质瘤。
患者腹腔CT扫描图像
肿瘤组织免疫组化染色提示三碘甲状腺原氨酸脱碘酶抗体阳性
两年后，CT扫描监测中发现患者出现肝损伤，局部组织活检证实为转移性胃肠道间质瘤。这一发现促使患者起始甲磺酸伊马替尼治疗，治疗10月后由于疾病仍在进展遂停药，并改用索拉非尼治疗，索拉非尼治疗5月后又因疾病进展而停药。索拉非尼停药6月后，患者参加舒尼替尼的临床试验，并使用舒尼替尼治疗，而在当时，舒尼替尼尚未被批准作为二线治疗药物。
患者在起始舒尼替尼治疗前进行的基线检查提示甲状腺功能减退，促甲状腺激素为149uU/ml，总甲状腺素为6.1ug/dl，三碘甲状腺原氨酸摄取率为28%。血清甲状腺过氧化物酶抗体检测阴性。
尽管患者左旋甲状腺素治疗剂量高达300ug/天，而且具有极好的依从性，但是，在随后的检查中，患者血清促甲状腺激素水平仍然升高，波动于70-181uU/ml，并且，其血清甲状腺激素和三碘甲状腺原氨酸低于正常水平，分别波动于1.4-4.2ug/dl和17-40ng/dl。低甲状腺激素血症期间，患者血清反式三碘甲状腺原氨酸水平升高，为1545pg/ml。患者继续使用舒尼替尼直到肿瘤进展23个月后患者死亡。
讨 论
这篇病例报道中描述的病例有巨大胃肠道间质瘤病史，并出现重度甲状腺功能减退症。患者临床特征提示可能为消耗性甲状腺功能减退症，进一步检查发现，患者切除的肿瘤组织中有三碘甲状腺原氨酸脱碘酶表达，支持这个诊断。由于三碘甲状腺原氨酸脱碘酶可在大多数常见胃肠道间质瘤亚型中表达，因此，这种病例生理机制可能适用于大多数胃肠道间质瘤患者。
当甲状腺激素在生理浓度时，这种三碘甲状腺原氨酸脱碘酶活性对胃肠道间质瘤细胞增殖、活力和凋亡的影响可以忽略。然而，在体外，三碘甲状腺原氨酸脱碘酶可有效灭活甲状腺激素，并且，这种作用足以导致甲状腺功能减退。
消耗性甲状腺功能减退症首次是在婴幼儿血管瘤患者中发现。与其他类型甲状腺功能减退症（由甲状腺激素分泌不足引起）不同，消耗性甲状腺功能减退症是因循环甲状腺激素降解速度增加，超过正常刺激下甲状腺合成能力而引起。消耗性甲状腺功能减退症的这种病理生理机制在婴幼儿血管瘤中已被证实，并且，血管瘤切除后患者甲状腺功能减退症可完全缓解，证实其有肿瘤依赖性。
消耗性甲状腺功能减退症的诊断需要甲状腺激素灭活增加的证据——血清反式三碘甲状腺原氨酸水平升高或需要超生理剂量的外源性甲状腺激素治疗。患者血清甲状腺球蛋白水平和甲状腺放射性碘摄取率均升高，表明是正常的甲状腺刺激。
据我们所知，迄今为止，仅有3例成人消耗性甲状腺功能减退症被报道，分别是由表达三碘甲状腺原氨酸脱碘酶的血管瘤和成纤维细胞瘤引起。在此，我们证明这种病理生理机制也适用于成人胃肠道间质瘤——胃肠道最常见的间叶细胞瘤。
酪氨酸激酶抑制剂也可导致甲状腺功能异常，但其机制是多因素的，而且不同个体间的表现可能有所不同。先前研究发现其机制包括减少甲状腺组织血管分布、抑制甲状腺组织碘摄取和碘有机化、以及诱导肝脏组织三碘甲状腺原氨酸脱碘酶表达。而且，在大多数患者中，肿瘤组织三碘甲状腺原氨酸脱碘酶仅是多种机制中的一种，需多种机制联合才能导致甲状腺功能减退症。
值得注意的是，本文这例患者发生甲状腺功能减退时，尚未接受酪氨酸激酶抑制剂治疗，而且在患者开始服用伊马替尼2年前切除的肿瘤组织中存在强活性三碘甲状腺原氨酸脱碘酶。这些都提示在巨大胃肠道间质瘤的患者中，消耗性甲状腺功能减退足以导致全身性甲状腺功能减退。
此外，在舒尼替尼诱导甲状腺功能减退的前瞻性研究中，69例胃肠道间质瘤患者中15例被排除，原因是这些患者在起始化疗前需要左旋甲状腺素治疗或基线时合并高甲状腺素血症。这些患者中甲状腺功能减退症的患病率远高于普通成年人的4.6%，提示这些患者中某些可能患有消耗性甲状腺功能减退。
认识到消耗性甲状腺功能减退症的存在对临床治疗有重要意义。依据婴幼儿巨大血管瘤的治疗经验，为了使这些患者甲状腺功能正常，有时甚至需要服用超生理剂量10倍的左旋甲状腺素。在胃肠道间质瘤成年患者中，应频繁监测甲状腺功能，必要时，临床医师应该为这类患者准备超生理剂量的左旋甲状腺素。由于甲状腺激素灭活的速度取决于肿瘤组织中三碘甲状腺原氨酸脱碘酶活性和数量，因此，肿瘤生长可能会增加左旋甲状腺素需要量。
由于生理水平的甲状腺激素对胃肠道间质瘤增殖或活力的直接影响可以忽略不计，因此，应视需要使用外源性甲状腺激素治疗，使患者甲状腺功能恢复正常。如果能早期诊断消耗性甲状腺功能减退症，患者左旋甲状腺素剂量应快速增加，以尽快纠正严重甲状腺功能减退症，并逆转其对心脏功能和体液平衡的潜在有害影响。
所有患有巨大胃肠道间质瘤和甲状腺功能减退症状的患者都应每月检测一次血清促甲状腺激素，即使患者曾未使用过酪氨酸激酶抑制剂，也不能完全避免甲状腺功能减退并发症。
