随着 2019 年诺贝尔生理学或医学奖被授予细胞对氧感知分子机制的发现者，降糖药物二甲双胍又一次的吸引了大家的目光。研究表明，二甲双胍可抑制胰岛素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）介导的缺氧诱导因子 1α（HIF-1α）的表达，从而降低 2 型糖尿病患者发生肿瘤的风险。
虽然，有关氧气感应通路的研究目前都还处于早期临床试验阶段，距离临床应用还有一大段距离，但二甲双胍在降糖领域的应用已经超过半个世纪，是治疗糖尿病的一线首选和全程用药，这一过程中，二甲双胍也已经演化出了不同剂型。
那么，不同剂型的差异在哪里，又该如何选择呢？
为什么二甲双胍会出现不同的剂型？
二甲双胍之所以会出现不同剂型，与它的胃肠道不良反应有关。
二甲双胍的吸收主要在小肠上段（十二指肠和空肠）进行吸收和转运。但二甲双胍在胃肠道里短时间内的局部浓度增大，可能会造成胃肠道刺激，进而出现胃肠道不良反应，如腹泻、恶心、呕吐、腹痛伴抽筋、腹胀、味觉障碍、便秘、消化不良等。
另外，辅料、片剂大小等其他方面的原因也可能导致胃肠道不良反应。因此，为了应对这一问题，二甲双胍也逐渐演变出了不同剂型。
二甲双胍有哪些剂型？它们的疗效有差异吗？
目前，国内外主要有单一成分的二甲双胍普通片、二甲双胍缓释片或胶囊、二甲双胍肠溶片或胶囊、二甲双胍粉剂，以及与其他口服降糖药组合的复方制剂。
不同剂型的二甲双胍关键区别在于给药后制剂中药物的溶出释放行为不同，因此，给药后血药浓度变化，如峰值、达峰时间、达稳时间、表观半衰期等参数都会因选择的剂型不同而变化；与之相关的，胃肠道反应也会有所差异。
普通片剂上市最早，通常在胃内崩解释放，导致的胃肠道反应也是最大的，因此需要在餐中或餐后服用；同时，普通片价格也比较便宜，属于短效制剂，每天需服用 2～3 次。
肠溶片则是在普通片基础上改良而来，在胃内不崩解，只有当药物到达肠道后才崩解释放，从而能在一定程度上减轻了二甲双胍对胃引起的不适；缺点是药物的吸收利用度不如普通片，通常建议在餐前服用，肠溶片也属于短效制剂，需要每天服用 2～3 次。
而缓释制剂延长药物的作用时间，使其作用时依赖药物的释放度而不是药物的代谢率，因此具有更好的胃肠道耐受性，用药依从性更高，在服药时间上并没有特殊要求，每天仅服用一次。
那么，不同剂型的二甲双胍疗效有差异吗？
一项比较常规二甲双胍即时释放（IR）和二甲双胍延长释放（XR）的研究显示。与二甲双胍 IR 相比，二甲双胍 XR 具有更好的胃肠道耐受性和更少的副作用。在为期三个月的治疗中，二甲双胍 XR 在同等剂量下的引起的副作用，包括腹泻、消化不良和肠胃胀气，仅为二甲双胍 IR 的一半 [1]。
另一项针对二甲双胍 IR 与二甲双胍 XR 对胃肠道耐受性和血糖控制影响的随机临床试验评估显示，在维持最大耐受剂量的药物治疗 6 个月后，二甲双胍 XR 比二甲双胍 IR 在改善 2 型糖尿病患者的糖代谢控制、血脂水平和某些脂肪细胞因子水平方面效果更好。与基线和 二甲双胍 IR 相比，二甲双胍 XR 在血糖控制、空腹血浆胰岛素（FPI）和胰岛素抵抗（HOMA-IR）方面有更大的改善。与 IR 相比，二甲双胍 XR 组总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇更低。此外，和 IR 不同的是，二甲双胍 XR 还能够降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、高敏感性 c 反应蛋白（hs-CRP）和内脏脂肪组织衍生丝氨酸蛋白酶抑制剂（vaspin）的水平 [2]。
另一方面，虽然合格的药物制剂，在相同的给药剂量下，各种剂型间应具有生物等效性；但不同剂型的临床疗效是否一致，还需更多的临床研究证实 [3]。这一点与二甲双胍具有高溶解性、低膜通透性的特点有关，它的吸收受膜通透性的限制。而不同厂家生产的制剂即使主药成分一致，但辅料和生产工艺等却并非总是一致，这也可能影响药物在体内的药动学行为，进而影响药效。
国内一项随机、开放、3 制剂、3 周期自身交叉研究对比了单剂量口服三种盐酸二甲双胍制剂（500 mg）后发现，原研药在 8 周的治疗中胃肠道不良反应和低血糖事件发生数相对较低；同时，使用原研药 8 或 12 周治疗后，糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖（FPG） 的下降程度也相对较多 [4]。
结语
虽然二甲双胍在应用过程中存在一些副反应，但多数可以通过相关干预措施来改善或避免；二甲双胍由于其充分的循征证据，仍被各大权威指南推荐为糖尿病患者的一线首选治疗药物，其长期安全性仍旧是确定的。同时，近年来，近年来二甲双胍在降糖外的作用也正在被不断发掘。因此，二甲双胍的临床使用及选择，值得大家关注。
现场提问
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参考文献
[1] Hameed M, et al. Dose Comparison And Side Effect Profile Of Metformin Extended Release Versus Metformin Immediate Release. J Ayub Med Coll Abbottabad. 2017;29(2):225-229.
[2]Derosa G, et al. Effects of metformin extended release compared to immediate release formula on glycemic control and glycemic variability in patients with type 2 diabetes. Drug Des Devel Ther. 2017;11:1481-1488.
[3] 二甲双胍的最新专家共识（2016 版）
[4] 门鹏, 顾歆纯, 翟所迪. 基于中文文献的盐酸二甲双胍仿制药一致性评价 [J]. 临床药物治疗杂志, 2016, 14(4): 30-34.
