根据国际糖尿病联盟（IDF）发布的第九版《IDF Diabetes Atlas》，2019 年全球 20-79 岁的成人患糖尿病已经达到 4.63 亿；预计到 2030 年，这一数字将会达到 5.784 亿；其中，中国的糖尿病患者（不含港澳台地区）约有 1.164 亿，居世界首位 [1]，发病率也远超其他国家和地区。
糖尿病全球性的高发，除了受到遗传因素的影响，与环境因素及现代生活方式的转变密不可分。随着物质生活水平的提高，人们摄入的能量越来越多，饮食越来越精细，而消耗的能量却越来越少，这一变化打破了人体正常的能量代谢平衡。
那么，能量代谢失衡是如何影响糖尿病发病的呢？
能量代谢失衡在糖尿病发病中的影响
能量代谢失衡带来的影响，主要包括两方面的因素：
1）增加心血管疾病风险
如果能量代谢长期失衡，将会导致心血管疾病（CVD）及并发症的发生和恶化。
已有研究表明，中国 2 型糖尿病（T2DM）患者普遍存在能量代谢失衡，且合并超重 / 肥胖、高血压、血脂紊乱等比例较高 [2]。在一项针对糖尿病患者的调查中，52.0% 的糖尿病门诊患者至少有一种并发症，而在住院患者中，有一种并发症的比例则达到了 86.3%～90.7%，80% 的住院患者甚至患有至少两种并发症 [3]。
并且，在超重/肥胖 T2DM 患者中，相关风险会增加的更多。例如，当患者的体质指数（BMI）>25 kg/m² 时，CVD 事件风险显著增加；强化 T2DM 治疗则可以将大血管和微血管事件的风险降低 10%，甚至更多 [4]。
2）引起肾脏损伤和相关疾病
作为能量代谢的主要器官，肾脏糖稳定在全身血糖平衡中也有着举足轻重的作用。例如，20%～30% 糖异生作用就是在肾脏进行的；这里也是进行葡萄糖滤过与重吸收、糖异生、葡萄糖分解作用的重要场所。
因此，糖尿病发展同样会造成肾脏损伤及相关疾病的发生。研究表明，BMI 每增加一个单位，主要肾脏事件风险增加 4%。
卡格列净如何改善能量代谢失衡？
在 2020ADA 指南中，推荐了将 SGLT2 抑制剂用于合并 ASCVD 或高风险、HF、CKD、超重肥胖的患者。根据 EMPA-REG 的结果，一些糖尿病临床实践指南建议，对于未达到血糖指标的 T2DM 患者和普遍存在动脉粥样硬化性心血管疾病的患者，也可以优先考虑已证实对心血管有益的 SGLT2 抑制剂 [5]。
以卡格列净为例，我们来说说 SGLT2 抑制剂是如何改善能量代谢的。
1）降低葡萄糖吸收，促进尿糖排泄，直击代谢改善核心之一
SGLT2 抑制剂类药物的降糖作用并不依赖于胰岛素（包括胰岛 β 细胞功能和胰岛素敏感性），而是通过抑制肾脏 SGLT2，达到了抑制肾脏对葡萄糖的重吸收以及促进肾脏排糖的双重效果，从而能够有效降低患者血糖。
与其他 SGLT2 抑制剂相比，卡格列净对肾小管 SGLT2 的最大抑制率接近 100%，24 小时内持续抑制；卡格列净 100 mg 一天排糖甚至可以达到 100 g，相当于走路 13000 步，对于糖尿病患者能量负荷减轻有极大的帮助。肾脏结局研究-CREDENCE 证实，在伴有肾衰竭风险的 T2DM 患者中，卡格列净组终末期肾病、肌酐水平翻倍或因肾脏原因死亡的肾脏特异性组合的相对风险降低了 34%，晚期肾病的相对风险则降低了 32%[6]。
2）改善其他代谢指标，促进心血管获益
除了控糖及肾脏获益，卡格列净还能够改善 T2DM 患者的 BMI、血压及甘油三酯等多种其他代谢指标，为糖尿病患者带去长期的大血管和微血管获益，促进心血管健康。
这一获益机制可能与卡格列净的利尿利钠效应有关，同时，渗透性利尿和尿钠排泄作用也可能直接影响心血管系统；而尿糖浓度升高，可以促进近曲小管排泄尿酸、抑制集合管重吸收尿酸，最终促使机体尿酸排出。
心血管结局研究-CANVAS 结果表明，在合并 CV 风险或 CVD 的患者中，卡格列净显著降低了（14%）主要心血管不良事件，包括心血管疾病死亡、非致命性心肌梗塞以及非致命性卒中的风险要低得多，因心力衰竭引起的 CV 死亡或住院综合也得到了改善 [7]。此外，26 周 100 mg/天 或 300 mg/天的卡格列净治疗，被证实与钠、钙、碳酸氢盐、磷酸盐、钾和镁等血清电解质的微小变化有关，有利于促进低镁血症中血清镁水平的正常化 [8]，维持心脏健康。
一项 CV 受益真实世界研究对比了来自六个国家的临床实践数据，分析了使用 SGLT2 抑制剂和其他降糖药物的患者的心力衰竭（HHF）和死亡情况后，发现在 T2DM 患者中使用 SGLT2 抑制剂，让患者因心力衰竭住院的风险降低了 39%，全因死亡的风险降低了 51%[9]。提示 SGLT2 抑制剂的 CV 效益可能不仅适用于高 CV 风险的 T2DM 患者（随机试验的重点），也适用于低风险的患者。
结语
能量代谢失衡是导致 T2DM 等慢性代谢性疾病的核心根源之一。而卡格列净具有独特的减入促排机制，能够有效改善能量代谢，在降糖减重的同时，还能改善其他代谢指标，为患者带来长期心肾结局获益。
现场提问
1. 卡格列净等 SGLT2 药物除了排糖作用，还有哪些机制作用？
2. 如果二甲双胍联合 DPP-4 抑制剂治疗，血糖不达标，是替换为卡格列净继续观察血糖控制情况，还是直接联合即可？
3. 使用卡格列净，会出现蛋白尿下降和估算肾小球滤过率（eGFR）延缓下降，如何解释？
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参考文献
[1] IDF Diabetes Atlas 9th edition
[2] Ji L, et al. Primacy of the 3B approach to control risk factors for cardiovascular disease in type 2 diabetes patients. Am J Med. 2013;126(10):925.e11-925.e9.25E22
[3] Wenhui Mao,et al. Complications of diabetes in China: health system and economic implications. BMC Public Health. 2019;19(1):269
[4] Henning RJ. Type-2 diabetes mellitus and cardiovascular disease. Future Cardiol. 2018;14(6):491-509.
[5]Hiddo J L Heerspink,et al. Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in the Treatment of Diabetes Mellitus: Cardiovascular and Kidney Effects, Potential Mechanisms, and Clinical Applications. Circulation. 2016;134(10):752-772
[6]Vlado Perkovic,et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295-2306
[7]Neal B, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644-657
[8]Richard E Gilbert, et al. Effects of Canagliflozin on Serum Magnesium in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: A Post Hoc Analysis of Randomized Controlled Trials. Diabetes Ther. 2017;8(2):451-458
[9]Kosiborod M, et al. Lower risk of heart failure and death in patients initiated on SGLT-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs: the CVD-REAL study. Circulation. 2017;136(3):249–59
