https://newdrugs.dxy.cn/h5/invite?s=appwzmw自 2008 年 FDA 要求降糖药物上市需提供心血管安全性数据后，新型降糖药物的心血管结局试验（CVOT）陆续问世。其中，DPP-4 抑制剂对主要心血管终点事件无显著影响 1，而部分 GLP-1 受体激动剂以及 SGLT-2 抑制剂被证实具有明显的心血管获益 2-4。这些研究结果突破了对病程较长、已患并发症的患者进行强化降糖不能改善心血管结局的困境，推动了 2 型糖尿病（T2DM）治疗理念的深刻变革 5-6。
但这是否意味着只要选择有心血管获益的药物就能给 T2DM 患者带来良好的结局，而不需要或忽视降糖达标呢？本文将对目前的循证证据进行深度剖析，根据研究人群和结果的差异分为两大人群进行分析，来解答这一疑问。
早期或无并发症者：强化降糖达标可显著改善结局
众所周知，持续高血糖及其他代谢紊乱可导致 T2DM 患者发生心血管、肾脏、神经及视网膜等大血管及微血管并发症，从而严重影响患者的生存时间和生活质量。经典的 UKPDS 研究早已证实，对新诊断 T2DM 患者进行强化血糖控制 20 年，较之于常规治疗可显著降低微血管并发症发生率达 25%7。随后的 10 年随访则显示，尽管后续 10 年原强化组和常规组之间的 HbA1c 水平已无差异，但原强化治疗带来的微血管获益仍持续存在，甚至表现出明显的大血管获益 8。
这表明，早期降糖达标不仅可以给 T2DM 患者带来显著的微血管获益，还可以带来长期的大血管获益，只是后者的显现往往要经过更长时间。另一方面，强调心血管结局的重要性固然毫无争议，但也绝不能因此而忽视微血管获益的重要性，因为微血管病变是患者致残的主要原因，可严重影响患者的生存质量。另外，目前新型降糖药物的 CVOT 纳入的都是已有 CVD 或有 CV 高危因素的 T2DM 患者，GLP-1 受体激动剂或 SGLT-2 抑制剂的心血管获益均未在早期患者中得到证实，降糖达标是目前唯一在较早期或无 CVD 的 T2DM 患者中被证实可带来大血管及微血管获益的治疗策略。
而且，3B 研究数据显示，我国病程＜5 年的 T2DM 患者比例达 42%，病程 5-10 年者占 24%，年龄 <65 岁者占 54.4%，不合并 CVD 者更是高达 85.4%9。故对于我国 T2DM 患者来说，病程早期、年龄较轻、不合并 CVD 的患者占比较大，对这些患者实施合理的治疗策略具有重要的临床意义。
来自瑞典糖尿病登记数据库的随访研究显示中风和死亡的风险增加随 T2DM 患者的血糖控制恶化而加重，心血管疾病风险随着诊断年龄的减少而增加，≤ 40 岁诊断为 T2DM 的患者的风险最高 10-11。
由此可见，对于尚无明显心脑血管疾病的早中期 T2DM 患者来说，强化控制 HbA1c 达标仍是 T2DM 管理的首要目标，可降低微血管并发症风险及长期大血管并发症风险，提高生活质量并延长寿命。
合并 CVD 或 CV 高危因素者：药物的心血管获益基于较宽松的降糖达标
2008 年起先后报道的 ACCORD、ADVANCE 与 VADT 三项大型研究发现，将血糖水平降至正常或接近正常（如 HbA1c 6%～7%）并不能显著降低主要心血管事件、心血管死亡及全因死亡风险，甚至可能导致死亡风险的增加 12-15。但这是否意味着对合并 CVD 或 CV 高危因素的患者来说，降糖达标没有价值呢？显然不是，能得出的结论应该是不应将血糖控制过低（如 HbA1c<6.5% 甚至 <6.0%），而应适当放宽至 7.5% 或 8.0% 甚至更高些。
另外，对新型降糖药的 CVOT 进行分析可知，那些独立于降糖的心血管获益是在血糖良好控制的基础上获得的。无论是在 GLP-1 受体激动剂还是在 SGLT-2 抑制剂的 CVOT 中，研究过程中患者的平均 HbA1c 均控制在 7～8%16，符合指南及共识对该人群的推荐 HbA1c 目标值。因此，对于年龄较大、合并 CVD 或 CV 高危因素的长病程患者来说，GLP-1 受体激动剂或 SGLT-2 抑制剂的心血管获益都不能脱离降糖达标这一基石。
新型磺脲类药物格列美脲助力降糖达标，心血管安全性获肯定
降糖达标仍应是 T2DM 的首要治疗目标，尤其对于早中期、尚无并发症的患者来说，在选择增加或替换降糖药时，应首先考虑这种治疗的达标可能性及安全性。在降糖药物中，磺脲类药物特别是新一代磺脲类药物以其降糖强效、低血糖风险低以及价格低廉等特点仍作为各权威指南的一线备选及联合首选药物之一，广泛用于 T2DM 患者的治疗。
格列美脲是磺脲类药物中的典型代表。一项在我国开展的多中心、开放标签的单臂临床研究发现，对于基线 HbA1c 7.5%-9% 的患者来说，格列美脲单药可降低 HbA1c 1.1%；而对于基线 ≥ 9% 者，格列美脲的 HbA1c 降幅可高达 3.3%（图 1）17。因此，格列美脲的降糖能力与患者的基线 HbA1c 水平密切相关，基线水平越高时降糖能力越强。
汇总十余项格列美脲与 DPP-4 抑制剂比较的 RCT 结果也可知，对于基线 HbA1c 7.3～7.8% 的 T2DM 患者，接受 DPP-4 抑制剂或格列美脲治疗后对 HbA1c 的降低无明显差异；而当患者基线 HbA1c 在 7.96～9.7% 之间时，DPP-4 抑制剂的降糖疗效则弱于格列美脲 18-19。因此对于 HbA1c 较高的患者，格列美脲促进其血糖达标的可能性更大。
图 1 格列美脲单药在不同基线 HbA1c 人群中降低 HbA1c 的能力
GENERATION 研究还进一步发现，在 HbA1c ≥ 8% 的患者中，格列美脲联合二甲双胍治疗实现血糖达标且不发生经证实的低血糖或严重低血糖事件的患者比例显著高于沙格列汀联合二甲双胍 20。这表明对于接受二甲双胍治疗的 HbA1c ≥ 8% 的 T2DM 患者来说，加用格列美脲较加用 DPP-4 抑制可使更多的患者实现血糖达标且不发生低血糖。
2019 年发表的对比 DPP-4 抑制剂与格列美脲心血管安全性的 CAROLINA 试验引发了糖尿病学界的关注。该研究是一项多中心、随机、双盲、活性药物对照试验，结果显示，两组发生主要终点事件（至首次发生 3P-MACE 的时间）的患者比例均为 2.1/100 患者-年（HR 0.98，非劣效性检验 P＜0.0001，优效性检验 P = 0.76）（图 2）。这证实，相较于已被证实中性心血管效应的利格列汀，格列美脲具有同样的心血管安全性，是目前唯一被大型 CVOT 证实长期心血管安全性的磺脲类药物 21。
图 2 主要终点事件的患者比例
总 结
综上，尽管心血管获益药物的出现令人振奋，但降糖达标仍应作为 T2DM 治疗的核心策略。早期降糖达标对糖尿病微血管及大血管并发症均有明确的降低作用，而对于年龄较大、合并 CVD 的长病程患者，降糖达标也是心血管获益药物带来显著获益的基础。新型磺脲类药物格列美脲强效降糖且心血管安全性良好，是 T2DM 患者治疗的优选之一。
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