病例分享
患者，男性，50 岁，因多饮、多食、多尿一个月来院就诊，门诊查空腹血糖 7.8 mmol/L，餐后 2 h 血糖为 10.8 mmol/L，糖化血红蛋白 7.5%，诊断 2 型糖尿病。医生开医嘱口服二甲双胍 0.25g 每日 3 次。
患者用药第 1 天下午开始发现皮肤瘙痒，搔抓后出现粉红色条索状丘疹。因为患者没有其他服药史和特殊物品接触史，考虑为二甲双胍过敏，遂嘱患者暂停二甲双胍，更换其他品牌二甲双胍，再次出现过敏反应。主治医生更换其他降糖药物后，过敏反应没再发生。
由于二甲双胍降糖效果好，不良反应小，因此被推选为 2 型糖尿病患者首选口服降糖药。但是，二甲双胍同样存在一些不良反应，也需要引起我们的重视。
胃肠道反应
胃肠道反应是二甲双胍常见的不良反应，包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、乏力、消化不良、腹部不适等，极个别会出现胃肠道溃疡。
预防措施：为减轻二甲双胍的胃肠道反应，应从小剂量开始逐渐加量；空腹用药会引起胃部反应，建议餐中或者餐后服用；部分患者可耐受胃肠道反应，若引起严重腹泻，应立即停药；如果出现消化道溃疡，必要时进行消化道相关检查。
过敏反应
上述案例患者为典型的二甲双胍过敏反应。因为二甲双胍临床发生过敏反应极少见，容易被忽视。
预防措施：提示临床应仔细询问患者的过敏史，对于过敏体质的患者应用二甲双胍时，应引起警惕，以防过敏反应的发生。出现皮疹、脱发等反应较轻的皮肤反应时，给予停药处理，症状便可消失。若出现上述较严重的皮肤反应时，应立即停药，并及时给予药物治疗。
低血糖
因二甲双胍不刺激胰岛细胞释放胰岛素，理论上不会引起低血糖。但是肠道葡萄糖的吸收受到抑制和外周组织摄取葡萄糖的增加，从而导致空腹低血糖的发生。对于肝肾功能不全的患者或者高龄患者，药物在体内容易蓄积，最后发生低血糖。
预防措施：使用二甲双胍应从小剂量开始逐步增加，并密切监测血糖，以防低血糖的发生。患者也应了解并掌握降糖药物剂量的调整以及低血糖反应的临床表现，一旦发生低血糖，应及时处理纠正，必要时到院治疗。
肝损害
二甲双胍引起肝损害比较罕见，有报道二甲双胍可诱发乙肝患者肝功能损害，另外，还可引起谷丙转氨酶的异常升高。
预防措施：二甲双胍从小剂量开始逐渐加量，饭后服用可降低诱发的肝功能不全的风险；应定期检查肝功能，避免谷丙转氨酶升高。如果出现肝损害，应立即停用二甲双胍，加强支持疗法和一般保肝药物治疗。
乳酸酸中毒
双胍类药物由于能够增加葡萄糖的无氧酵解，抑制肝脏和肌肉对乳酸的利用，抑制糖异生，从而增加了发生乳酸酸中毒的风险。乳酸酸中毒是二甲双胍最严重的不良反应，虽然发生率极低，但死亡率高达 50%。
在《二甲双胍临床应用专家共识(2018 年版)》中显示，目前尚无确切的证据支持二甲双胍的使用与乳酸酸中毒有关，肝、肾功能正常患者长期应用并不增加乳酸酸中毒风险。但肝肾功能不全、心力衰竭等的糖尿病患者可能发生乳酸酸中毒。
预防措施：一旦发生乳酸酸中毒，立即停用药物，并尽快催吐、洗胃、导泻治疗，以排除毒物，补充 0.9% 氯化钠溶液和碳酸氢钠以纠正酸中毒，小剂量胰岛素可抑制肝脏和周围组织的糖原分解作用，减少无氧糖酵解，抑制乳酸和酮体的生成。
神经精神异常
二甲双胍致神经精神异常是近年来发现的罕见不良反应。刘云海等报道，1 例糖尿病男性患者在服用盐酸二甲双胍( 0.25 g，3次/d)第 2 天即出现神经精神异常症状，全身肌肉震颤、手脚轻度抖索、行走摇晃、站立不稳、思维障碍、精神恍惚、烦躁焦虑、耳鸣、心慌、头痛、头晕等。停用药物后第3天上述症状渐渐消失。再次服用同批次盐酸二甲双胍，当晚即出现上述症状，患者未用其他药物，充分说明盐酸二甲双胍可引起神经精神异常。
预防措施：此类不良反应实属罕见，一旦发生，应立即停药。
血液系统损害
有研究结果显示，应用二甲双胍可使维生素 B12 缺乏风险增加。而维生素 B12 缺乏导致的早期临床症状包括感觉异常、麻木、反应迟钝、记忆功能受损记及认知功能障碍等。
但是二甲双胍引起维生素 B12 吸收不良的机制尚有争议，有观点认为二甲双胍改变了回肠黏膜钙的代谢，而回肠维生素 B12 的吸收是钙依赖性的，因此导致维生素 B12 吸收不良，从而伴发巨幼红细胞贫血。
预防措施：医生应提醒患者了解二甲双胍相关的维生素 B12 缺乏风险，定期进行体内维生素 B12 水平监测；长期应用二甲双胍的高风险患者可以通过补充维生素 B12 相关制剂预防。一旦发生巨幼红细胞贫血时，应立即停服二甲双胍，予以维生素 B12 注射液进行治疗，预防贫血的症状。 二甲双胍是降糖药物中一类比较安全的药物，并且降糖作用显著，价廉物美的药物，但其不良反应也不容小觑，医生和患者在用药过程中也需要加强监测，以防不良反应发生。
参考文献：
1. 郝鑫菊，罗艳，刘京伟. 二甲双胍不良反应及合理用药［J］. 河北医药，2016，38（4）：603-606
2. 刘云海，韩云刚．盐酸二甲双胍片(立克糖) 致神经精神异常1 例［J］. 中南药学，2008，6:599
3. 苏娜，徐珽，唐尧. 二甲双胍致不良反应的文献分析［J］. 华西医学，2011，26(11)：1608-1610
4. 王妍，顾天伟，计成，等. 二甲双胍相关性乳酸酸中毒一例报道并文献复习［J］. 中国糖尿病杂志，2018，26（5）：423-426
5. 王雪莲，商永光，张镭. 口服二甲双胍对2型糖尿病患者血清维生素B12水平的影响［J］. 中国医院用药评价与分析，2019，19（10）：1220-1223
编辑 | 江十一
首发 | 内分泌时间
