双水杨酯对各个患者人戊糖素水平的影响
研究要点：
- 双水杨酯降低T2DM患者早期(而非晚期)糖化终产物水平
- T2DM患者血清人戊糖素水平异常增高，但其临床意义尚不确定
- 人戊糖素水平增高可能与氧化应激水平增高或人戊糖素前体清除率下降有关。
双水杨酯是一个非乙酰化的双水杨酸盐，它能够降低2型糖尿病(T2DM)患者的血糖水平。早期和晚期糖化终产物(AGEs)参与糖尿病血管并发症的发生，为了评价双水杨酯是否也能够降低早期糖化产物和AGEs的血清蛋白结合水平，来自埃默里大学医学院内分泌科的Barzilay博士等进行了一项研究，发现双水杨酯疗法能够降低早期(而非晚期)糖化终产物水平。研究结果在线发表于2013年11月19日的美国《糖尿病治疗》(Diabetes Care)杂志上。
参与者来自TINSAL-T2D(Targeting Inflammation Using Salsalate for Type-2 Diabetes)研究，这项研究主要是评价双水杨酯对HbA1c和各种其它参数的影响。118名参与者接受双水杨酯治疗，3.5g/天，连续服用48周，另109名参与者接受安慰剂治疗。测定患者血清样本中早期糖化终产物水平(包括HbA1c和果糖-赖氨酸[以糠氨酸水平表示])和AGEs水平(包括乙二醛和甲基乙二醛羟咪唑酮[G-H1，MG-H1]、羧甲基-赖氨酸[CML]、羧乙基[CEL]、人戊糖素)。
结果显示，与安慰剂组比较，双水杨酯治疗48周降低HbA1c、血清糠氨酸和CML水平，CEL、G-H1和MG-H1水平没有改变，而人戊糖素水平增加2倍多(P<0.001)。在接受双水杨酯治疗的患者中，随访期乙二腈水平增高与HbA1c水平降低有关。肾功能和炎症因子改变与早期和晚期糖化产物水平改变无关。同时，人戊糖素水平改变也与肾功能改变、炎症和细胞因子水平改变无关。
研究发现，双水杨酯疗法能够降低早期(而非晚期)糖化终产物水平。血清人戊糖素水平异常增高提示氧化应激水平增高或人戊糖素前体清除率下降。
研究背景：
糖尿病高血糖导致长寿蛋白的非酶糖基化作用。这些反应生成的早期产物，称为Amadori 产物，包括血红蛋白分子的加合物-血红蛋白A1c(HbA1c)，以及血液和组织蛋白的葡萄糖加合物果糖-赖氨酸(即果糖胺)。这些反应生成的晚期产物，又称为晚期糖化终产物(AGE)，它们在活性氧和亚硝基、游离金属离子和Amadori 产物重排的情况下，通过糖原氧化和脂质氧化过程生成。
AGEs包括乙二醛和丙酮醛的精氨酸残基修饰产物(分别为G-H1和MG-H1)、赖氨酸加合物如Nε-羧甲基-赖氨酸(CML)和Nε-羧乙基-赖氨酸(CEL)，以及人戊糖素。人戊糖素是赖氨酸-精氨酸AGE，由氧化的葡萄糖和去氢抗坏血酸(维生素C的氧化产物) 交联耦合衍生而来。AGEs的形成和蓄积与衰老相关疾病以及T2DM微血管和大血管并发症的进展有关。
这些糖化产物，除了能够导致长寿蛋白结构改变以外，还能增加血管渗透性，干预NO介导的血管舒张，氧化LDL，与巨噬细胞和内皮细胞表面受体(RAGE)的结合以诱发细胞因子、生长因子和活性氧族(ROS)的分泌。
一些试点研究表明，双水杨酯能够降低T2DM患者血糖水平。TINSAL-T2D(Targeting Inflammation Using Salsalate for Type-2 Diabetes)试验是一项大型研究，该项研究旨在评价双水杨酯作为T2DM治疗用药的有效性和安全性。TINSAL-T2D 1期试验是一项为期14周的剂量范围研究，研究显示，双水杨酯3个剂量(3.0，3.5和4.0mg/天)均能降低HbA1c水平和空腹血糖水平。TINSAL-T2D 2期试验为期48周，目的在于评价1年内双水杨酯降血糖效能的强度和持续时间，以及与T2DM患者相关的安全参数。
研究结果显示，双水杨酯能够降低HbA1c和空腹血糖水平，以及炎症标志物。在TINSAL-T2D 2期试验附加的研究中，研究人员测定了亚组受试者早期和晚期糖化终产物水平。他们推测，如果双水杨酯能够降低血糖和早期糖化终产物以及炎症标志物水平，那么它应该也能降低AGEs水平。另外，研究人员也对炎症标志物(它们当中大多与氧化应激有关)改变是否与早期糖化反应产物和AGEs水平改变有关进行了检查。
