痛风如何治疗?盘点国内外指南

2019-07-18 18:15 来源:丁香园 作者:钟德胜
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一、相关概念:

在正式介绍痛风的治疗之前,我们首先来学习两个概念,即高尿酸血症、痛风。

高尿酸血症(hyperuricemia,HUA):日常饮食下,非同日两次空腹血尿酸水平>420 mmol/L。

痛风:HUA 患者出现尿酸盐结晶沉积,导致关节炎 (痛风性关节炎)、尿酸性肾病和肾结石称为痛风,也有学者仅将痛风性关节炎称为痛风 [1]。

二、流行病学:

目前我国痛风的患病率在 1%~3%,并呈逐年上升趋势。截至 2016 年 2 月,基于全国 27 个省、市、自治区 100 家医院的 6814 例痛风患者有效病例发现,我国痛风患者平均年龄为 48.28 岁 (男性 47.95 岁,女性 53.14 岁),逐步趋年轻化;男性发病率高于女性,比例为 15:1;超过 50% 的痛风患者为超重或肥胖 [2]。

三、国内外指南对于急性痛风期药物选择推荐是否一致?

1  ACP 指南推荐 [3]

1.1 建议临床医师选择糖皮质激素、非甾体类抗炎药(NSAIDs)或秋水仙碱治疗急性痛风(等级:强烈推荐,高质量证据)。

因为有研究表明,不同的 NSAIDs 之间、糖皮质激素与 NSAIDs、非选择性 NSAIDs 与选择性 COX-2 抑制剂用于急性痛风在疗效上差别不大,但在不良反应方面 NSAIDs 的胃肠道及严重的不良反应较糖皮质激素更为常见、选择性 COX-2 抑制剂整体不良反应较非选择性的 NSAIDs 少。从药物经济学的角度,ACP 将糖皮质激素作为首选治疗药物,因为相比 NSAIDs 和秋水仙碱,糖皮质激素更廉价。

1.2 使用小剂量秋水仙碱治疗急性痛风发作(等级:强烈推荐,中等质量证据)。

一项纳入 184 人多中心的随机对照双盲研究,低剂量组(1 h 总剂量 1.8 mg)、高剂量组(6 h 总剂量 4.8 mg)秋水仙碱对急性痛风疗效与不良反应的对比。研究结果表明,在疗效上差别不大,但高剂量组不良反应明显增加 [4]。

2  EULAR 指南推荐 [5]

2.1 建议以秋水仙碱作为急性痛风发作的一线治疗药物,秋水仙碱应在痛风发作开始的 12 h 内使用,发病后第 1 天的负荷剂量为 1 mg,1 h 后再次给药 0.5 mg,和(或)联用 NSAIDs(如有必要可加用质子泵抑制剂 PPI),口服皮质类固醇类药物(剂量等效于泼尼松龙 30~35 mg/d,3~5 d),或关节腔抽液和注射皮质醇类药物。

2.2 对肾功能严重受损患者应避免使用秋水仙碱和 NSAIDs。

2.3 使用强效 P-糖蛋白和(或)CYP3 A4 抑制剂(如环孢霉素或克拉霉素)的患者亦应禁止使用秋水仙碱。

3  BSR 指南推荐 [6]

3.1 在没有禁忌证的情况下,最大剂量的 NSAIDs 或秋水仙碱 0.5 mg 每日 2-4 次是可选择的方案:一线药物的选择取决于患者意愿、肾功能和合并症。服用 NSAIDs 或环氧化酶-2 抑制剂的患者应同时服用胃保护。

3.2 关节腔抽液和注射糖皮质激素对急性单关节痛风患者有明显疗效,也可用于治疗有急性疾病和合并症的患者;对于不能耐受 NSAIDs 或秋水仙碱的患者,以及无法进行关节腔内注射的患者,短期口服糖皮质激素或单次肌肉注射糖皮质激素可作为一种替代方案;这种全身治疗也适用于少关节或多关节痛风发作。

4  中国指南推荐 [2]

4.1 痛风急性发作期,推荐及早 (一般应在 24 h 内) 进行抗炎止痛治疗 (2B);

4.2 推荐首先使用 NSAIDs 缓解症状 (1B);

4.3 对 NSAIDs 有禁忌的患者,建议单独使用低剂量秋水仙碱 (2B);

4.4 短期单用糖皮质激素。其疗效和安全性与 NSAIDs 类似 (2B)。

综上,ACP 推荐糖皮质激素作为急性痛风发作的一线用药,其疗效确定,不良反应较少,且价格相对较低。而中国指南首推 NSAIDs 治疗,EULAR 指南和 BSR 指南则首推 NSAIDs 和秋水仙碱治疗。各大指南均认为应根据个体是否具有禁忌证选择急性期用药,若使用秋水仙碱,均建议小剂量即可(首剂 2 片,1 h 后再服 1 片)。因为大剂量秋水仙碱既不能增加疗效,还会显著增加胃肠道的不良反应。

四、何时启动降尿酸治疗?哪些患者需要降尿酸治疗?

急性痛风发作时应积极给予抗炎镇痛治疗,既往已经在服用降尿酸药物治疗者不需要停药,尚未服降尿酸药物者需等待痛风缓解后再视情况启动降尿酸治疗。

1  ACP 指南推荐 [3]

1.1 ACP 不推荐对初发痛风或痛风发作不频繁的患者进行长期降尿酸治疗(等级:强烈推荐,中等质量证据)。

1.1.1 对于复发性痛风患者(≥ 2 次/ 年)、痛风石患者、合并慢性肾脏疾病或尿石症患者可以启动降尿酸治疗。

1.1.2 非布司他(40 mg/d)和别嘌醇(300 mg/d)具有相同效力的降尿酸作用,预防性使用低剂量的秋水仙碱或低剂量的 NSAIDs 可以降低开始降尿酸治疗遭遇急性痛风发作的风险。

2  EULAR 指南推荐 [5]

2.1 对任何初诊即已明确诊断痛风的患者,应与其讨论并考虑使用 ULT。ULT 适用于任何有痛风反复发作(≥ 2 年病史)、有痛风石、尿酸性关节病及(或)肾结石患者。对患病年龄较低(<40 岁)或 SUA 极高(>480 mmol/L)或有合并症(肾功能损害,高血压,缺血性心脏病,心力衰竭)患者,应推荐其在首次确诊后立即开始 ULT。

2.2 建议在 ULT 的最初 6 个月内进行预防性治疗。预防方案建议使用小剂量秋水仙碱,0.5~1 mg/d,肾功能受损患者应减小剂量。对肾功能受损或正在接受他汀类治疗的患者,应意识到预防性使用秋水仙碱会有神经毒性和(或)肌肉毒性的可能性,因此应避免同时使用秋水仙碱和强效 P-糖蛋白和(或)CYP3A4 抑制剂。若患者禁忌使用或无法耐受秋水仙碱,但不禁忌 NSAIDs,可考虑从低剂量开始应用 NSAIDs 作为预防。

3  BSR 指南推荐 [6]

3.1 与诊断为痛风的所有患者讨论并提议 ULT:应特别建议以下患者 ULT,如反复发作 (12 个月内发生 ≥ 2 次);痛风石;慢性痛风性关节炎;关节损伤;肾损伤 [估计肾小球滤过率 (eGFR)<60 ml/min];尿石症病史;使用利尿剂治疗;及原发性痛风发病较年轻。

3.2 对于任何 ULT 开始启动或上调剂量的患者,为了预防其造成的急性痛风发作,可以考虑使用 0.5 mg(每日 2 次或每日 1 次) 的秋水仙碱作为预防性药物,并持续治疗 6 个月。对于不能耐受秋水仙碱的患者,可以考虑替换使用低剂量 NSAIDs 或 COX-2 抑制剂,并同时服用胃保护剂。

4  中国指南推荐 [2]

4.1 对急性痛风关节炎频繁发作 (>2 次/年),有慢性痛风关节炎或痛风石的患者,推荐进行降尿酸治疗 (1B);

4.2 痛风患者在降尿酸治疗初期,建议使用秋水仙碱预防急性痛风关节炎复发 (2B);

4.3 痛风患者在进行降尿酸治疗时,抑制尿酸生成的药物,建议使用别嘌醇 (2B) 或非布司他 (2B);促进尿酸排泄的药物,建议使用苯溴马隆 (2B)。

综上,各大指南对于降尿酸的适应症基本一致,即痛风反复发作(≥ 2 年病史)、有痛风石、尿酸性关节病及(或)肾结石患者。在降尿酸的起始阶段,均建议使用低剂量的秋水仙碱(0.5~1 mg/d)预防急性痛风的发作,肾功能不全的患者应调整剂量。不能耐受秋水仙碱的患者,可以考虑替换使用低剂量 NSAIDs 或 COX-2 抑制剂。预防疗程通常为 6 个月。

五、CKD 患者急性痛风期药物选择

基于 NSAIDs 的肾毒性,特别是在老年人和 CKD 患者中其风险更高 [7],因此 NSAIDs 不推荐作为治疗 CKD 急性痛风发作的首选。CKD 患者在使用 NsAIDs 时应警惕引起急性肾损伤,更应充分水化,密切注意肾功能情况 [8]。

Ø  eGFR >60 ml.min-1 .(1.73 m2)-1 可谨慎使用,但应避免长期或大剂量使用;

Ø  eGFR <60 ml.min-1 .(1.73 m2)-1 患者尽量避免使用。

糖皮质激素是治疗急性痛风发作的有效治疗药物,可口服、关节内注射、肌肉注射、静脉注射等途径给药。中度至重度肾功能不全的患者可以使用糖皮质激素,因此 CKD 患者可首选糖皮质激素,但心力衰竭、高血压控制不良或葡萄糖耐受不良的患者在使用糖皮质激素时需谨慎并密切监测 [9]。

患者不耐受糖皮质激素和 NSAID,或有绝对/相对禁忌证,可选择秋水仙碱治疗。发作持续 36 小时以上时,我们一般不会采用秋水仙碱作为一线治疗,因为此时起效的可能性降低。而发作后 24 小时内开始用药的起效可能性更大 [8]。目前国内秋水仙碱说明书 [10] 对于肝/肾功能不全的患者是禁用的,但 FDA 说明书 [11] 对于轻中度肝/肾功能异常无需调整剂量,重度异常,起始剂量为 0.3 mg/d ,但每 2 周仅可进行一疗程。国内不同指南和共识对于秋水仙碱的剂量调整也不一致,具体见下表:

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六、CKD 患者降尿酸药物剂量如何调整 [12]?

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参考文献:

[1] 高尿酸血症相关疾病诊疗多学科共识专家组,中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识,中华内科杂志,2017.

[2] 中华医学会风湿病学分会,中国痛风诊疗指南,中华内科杂志,2016.

[3] Qaseem A, Harris RP, Forciea MA. Ann Intern Med. 2017 Jan 3;166(1):58-68.

[4] Terkeltaub RA, Furst DE, Bennett K, et al. Arthritis Rheum. 2010 Apr; 62(4): 1060-1068. 

[5] Richette P, Doherty M, Pascual E, et al. Ann Rheum Dis. 2017 Jan;76(1):29-42. 

[6] Hui M, Carr A, Cameron S, et al. Rheumatology (Oxford). 2017 Jul 1;56(7):e1- e20.

[7] Zhang X, Donnan PT, Bell S,  et al. BMC Nephrol. 2017 Aug 1;18(1):256. 

[8] 中国医师协会肾脏内科医师分会,中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南,中华医学杂志,2017 年.

[9] UpToDate-痛风发作的治疗.

[10] 国内秋水仙碱说明书.

[11] FDA 秋水仙碱说明书.

[12] 中国慢性肾脏病患者合并高尿酸血症诊治共识专家组,中国慢性肾脏病患者合并高尿酸血症诊治专家共识,中华肾脏病杂志,2017 年.

编辑: 王妍

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