胰高血糖素样肽-1 受体激动剂类药物（GLP-1RA，如利拉鲁肽、艾塞那肽等）是 2 型糖尿病的二线或三线治疗用药。
心血管获益
很多大型随机对照临床试验显示 GLP-1RA 对心血管疾病方面的临床结局具有中性或获益证据 [1-3]，2018 年 EASD 年会发布的「2 型糖尿病高血糖管理，2018 ADA/EASD 共识」对伴有临床心血管疾病的患者，推荐已证实具有心血管获益的钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）或胰高血糖素样受体激动剂（GLP-1 RA）。
视网膜病变风险增加？
同时也有一些临床研究的结果却发现 GLP-1RA 的使用会增加糖尿病视网膜病变风险或加重患者原有的糖尿病视网膜病变 [3-6]。
在一项评估利拉鲁肽对心血管及其他方面影响的大型临床试验 LEADER 研究中，从统计数据中发现，利拉鲁肽可以增加糖尿病视网膜病变的发生风险（包括玻璃体出血、糖尿病相关致盲以及需要光凝或球内注射药物治疗等），虽然结果尚不具有显著的统计学差异。
该临床试验的中位随访时间为 3.8 年，使用利拉鲁肽的患者与安慰剂相比发生糖尿病视网膜病变的数据对比为 106/4668[2.3%] vs. 92/4672 [2.0%]，风险比 HR: 1.15, 95%CI 0.87–1.52) [2]。
在另外一项评估 2 型糖尿病患者中使用索马鲁肽对心血管及其他方面长期结局的临床试验 SUSTAIN-6 研究，其中位随访时间为 2.1 年。
结果显示使用索马鲁肽与安慰剂相比则具有显著更高的糖尿病视网膜病变发生风险，具体数据为 50/1648 [3.0%] vs. 29/1649[1.8%]，风险比 HR: 1.76, 95%CI 1.11–2.78) [3]。
但此前尚没有真实世界的临床实践数据探讨 GLP-1RA 与糖尿病视网膜病变的关联性。
基于人群的大型研究
在这项近期发表在 Diabetes Care(IF:13.4) 的文章中，研究者使用了英国临床实践研究数据库（CPRD），该数据库包括了超过 1,400 万人群 700 多种常见疾病的记录。
1. 入选人群与分组
从该数据库中，研究者首先筛选并建立了初始治疗 2 型糖尿病的人群队列。
其纳入标准为 1998.4.1-2015.12.30 期间 18 岁以上，新开始非胰岛素降糖药物治疗的患者（包括二甲双胍、磺脲类、餐时血糖调节剂、阿卡波糖、噻唑烷二酮类、DPP-4i、GLP-1RA、SGLT2i 等）。
患者分为四组，目前使用 GLP-1RA，目前使用 DPP-4i，目前使用 2 个及以上其他口服降糖药物，和其他类（包括目前使用其他口服降糖药物或无药物治疗）。
2. 统计模型与研究流程
统计分析模型建立时，如下混杂因素纳入其中，包括纳入队列年份、年龄、性别、吸烟、BMI、糖化血红蛋白、血压及糖尿病病程等。
图 1 研究总体流程图
图 1 是该研究的总体流程图，共 77,115 名患者纳入最终的统计分析，中位随访时间达到 2.8 年（最长者为 8.8 年），共 245,825 人-年。
随访期间，3,047 名患者接受了 GLP-1RA 治疗（其中 97% 为联合降糖方案），中位使用时间为 0.8 年（最长 7.3 年）。
随访期间，共 10,763 名患者新诊断为糖尿病视网膜病变，总体发病率为每年 43.8/1,000 (95%CI: 43.0-44.6）。
3. 研究结果与分析
表 1 GLP-1RA 与 2 种及以上其他降糖药物的糖尿病视网膜病变发生情况对比
表 1 对比了使用 GLP-1RA 患者与 2 种及以上其他口服降糖药物患者的糖尿病视网膜病变发生情况。
结果显示，使用 GLP-1RA 与总体更高的糖尿病视网膜病变发生率并不相关（粗发病率，每年 40.4 vs. 49.0 /1000 人，校正后危险比 HR: 1.0，95%CI 0.85-1.17）。
但在药物不同使用期限上的对比存在异质性，表现为：在 6.1～12 月时 GLP-1RA 与显著升高的糖尿病视网膜病变发生风险相关（增加了 44%，粗发病率，每年 56.5 vs. 45.9/1000 人，校正后危险比 HR: 1.44，95%CI 1.06-1.95）。
而在更短或更长的药物使用期间，则没有这样的相关性（≤ 6 月，粗发病率，每年 38.2 vs. 51.3/1000 人，校正后危险比 HR: 0.94，95%CI 0.76-1.17；＞12 月，粗发病率，每年 33.2 vs. 47.4/1000 人，校正后危险比 HR: 0.83，95%CI 0.6-1.15。异质性 P = 0.07）。
（2）糖尿病病程、糖化血红蛋白水平对 GLP-1RA 使用与糖尿病视网膜病变风险方面没有影响。
分析发现糖尿病病程、糖化血红蛋白水平对 GLP-1RA 使用与糖尿病视网膜病变风险方面没有影响。但是，与 GLP-1RA 使用相关的糖尿病视网膜病变在动脉性高血压或使用 ACEI/ARB 类降压药患者中风险仍为显著升高。
表 2 GLP-1RA 与胰岛素的糖尿病视网膜病变发生情况对比
表 2 对比了使用 GLP-1RA 患者与使用胰岛素患者的糖尿病视网膜病变发生情况。
结果显示，总体上，使用 GLP-1RA 与更低的糖尿病视网膜病变发生率相关（危险比 HR: 0.67，95%CI:0.51-0.90）；在使用期限上，≥ 12 月之后与使用胰岛素相比，使用 GLP-1RA 降低糖尿病视网膜病变的风险更为明显，危险比 HR:0.48，95% CI:0.31-0.76，但对于 ≤ 6 月及 6.1～12 月时二者无显著差异。
这项基于大规模人群的研究显示，与 2 种及以上其他口服降糖药物相比，使用 GLP-1RA 在总体上与糖尿病视网膜病变的发生风险无显著相关性。
而对于 6.1～12 月药物使用期限时，GLP-1RA 可短暂升高 2 型糖尿病患者糖尿病视网膜病变的发生风险（升高 44%）。
另外与胰岛素相比，GLP-1RA 可降低糖尿病视网膜病变的发生风险，但这一结果需要谨慎分析，由于使用胰岛素的患者往往年龄更大，本身更容易患糖尿病并发症，并且胰岛素本身也可以引起短暂的糖尿病视网膜病变恶化，因此，也无法轻易下结论认为 GLP-RA 可以降低视网膜病变风险。
总结
从总体来说，这项基于人群的大型研究基本可认为 GLP-1RA 与糖尿病视网膜病变风险无显著相关性。
但也记录到在 GLP-1RA 使用期间可能引起短期的糖尿病视网膜病变发生风险增加，这一点需要引起内分泌医师的重视，特别是对于老年、糖尿病病程较长、高血压患者等，需要加强基线时的筛查以及糖尿病眼底病变的随访。
在机制方面可能是患者对 GLP-1RA 的降糖效果较为敏感，短期、快速、大幅度改善的血糖水平导致胰岛素样生长因子升高并可引起视网膜的缺血 [7, 8]。
另外一种可能的解释是，GLP-1RA 可以通过视网膜上的相关受体而产生直接作用，而使用 DPP-4i 同样可以提高内源性 GLP-1 水平，但没有研究报道其增加视网膜病变的发生风险，因此这个假设基本不成立。目前仍需要更多基础研究的探索来明确这一问题。
参考文献
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[3] Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al.; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med2016;375:1834–1844.
[4] Brooks AM, Lissett CA. A dramatic deterioration in diabetic retinopathy with improvement in glycated haemoglobin (HbA(1c)) on exenatide treatment. Diabet Med 2009;26:190.
[5] Varadhan L, Humphreys T, Hariman C, Walker AB, Varughese GI. GLP-1 agonist treatment: implications for diabetic retinopathy screening. Diabetes Res Clin Pract 2011;94:e68–e71.
[6] Varadhan L, Humphreys T, Walker AB, Varughese GI. The impact of improved glycaemic control with GLP-1 receptor agonist therapy on diabetic retinopathy. Diabetes Res Clin Pract 2014;103:e37–e39.
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[8] Henricsson M, Berntorp K, Fernlund P, Sundkvist G. Progression of retinopathy in insulin-treated type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2002;25:381–385.
