甲状腺疾病 | 别错过这 5 类临床新进展

2018-09-19 09:40 来源:丁香园 作者:江豚吹浪
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在 2018 年 8 月 22~25 日杭州举办的 2018 CSE 会议上,来自于江苏省中西医结合医院的刘超教授就近一年来(2017.8.1~2018.7.31)甲状腺相关疾病领域的进展做了精彩汇报。现整理提取报告的精彩内容分享给大家。

Graves 病 

1.  甲巯咪唑 MMI  顿服更为适合

来自于泰国的一项随机对照研究,探讨了 Graves 病患者使用抗甲状腺药物甲巯咪唑 MMI 时对比以 15 mg 单次服用与 15 mg 分三次服用治疗的效果和治疗后甲减发生率的差异。研究结果显示,治疗 2、4、8、12 周时血清 T3、T4 的下降,甲状腺功能正常率两组无显著差异,但分三次服用时造成的甲减发生率却更高(17.4% vs. 0%,P<0.05)。

因此,研究结论指出,对于 Graves 病的药物治疗,MMI 顿服更为适合(方便、不良反应少、达标率无差异),这可能与 MMI 的半衰期相关,因此我们国内很常见的三次服用方法可能需要更新。(Int J Endocrinol 2017:2619695 IF:2.34)

2. 无机碘治疗甲亢

我们知道甲亢患者应当严格忌碘,但 2005 年后全世界越来越的研究发现使用无机碘控制或治疗甲亢效果反而很好。

来自于日本的一项回顾性研究,探讨了无机碘治疗甲亢疗效与甲亢严重程度的相关性。该项研究共回顾性分析了 1197 例 Graves 患者,其中有 24 例因抗甲状腺药物不良反应改为无机碘单独治疗的患者,分为两组,维持甲功正常至少 180 天(无复发组,11 例),不能维持甲功正常 180 天(复发组,13 例)。

对比结果发现,无机碘治疗的持续效果与甲亢严重程度呈现负相关,即甲亢越严重,无机碘治疗的持续效果越差,需要调整治疗方案。(Endocri Pract 2017 Dec23(12):1408-1413 IF:3.8)

3.  硒制剂并不能改善 Graves 病临床结局

既往研究发现,硒制剂对桥本甲状腺炎等可能有效,来自于德国的这项随机、双盲、安慰剂对照临床研究,探讨在抗甲状腺药物基础上加用硒能否有助于 Graves 病的治疗。

受试者为 70 例未经治疗的 Graves 病患者,在 MMI 治疗的基础上,患者接受 24 周的亚硒酸钠(300ug/d)或者安慰剂的治疗,在 24 周时若甲状腺功能正常则停用 MMI。

结果显示,血清硒和硒蛋白浓度与治疗反应、复发率并不相关;治疗 36 周时两组的甲亢缓解率亦无显著差异。

另外,硒制剂有效组的血清 FT3/FT4 比例、TRAb、中重度甲状腺相关眼病的患病率、甲状腺体积、MMI 起始剂量等为显著更低。

此外,硒制剂干预组和对照组各发生 56 例和 63 例不良反应,但无统计学差异,因此,研究结论认为,Graves 病使用硒制剂并不能更为有效地改善临床结局,治疗时没有必要加用硒辅助治疗。(JCEM 2017 Nov 1:102(11) 4333-4341 IF:5.8)

4.  术前使用无机碘可降低甲状腺切除术不良反应发生率

传统观点认为,Graves 病手术切除甲状腺前使用无机碘可以使甲状腺组织变硬、缩小,并可减少血流,降低手术风险和难度。

来自于美国的一项前瞻性研究,探讨 Graves 病甲状腺切除术前给予无机碘对手术难度的影响。研究设计为前 8 个月的患者术前不使用无机碘,后 8 个月的患者术前使用无机碘。

结果显示,两组患者的手术难度并无显著差异,但使用无机碘组甲状腺组织血流可以显著减少,术后一过性甲旁减和声音嘶哑的发生率更低。

研究结论认为,Graves 病甲状腺切除术前使用无机碘并不改变手术难度,但可以降低手术的不良反应发生率,因此建议术前 2 周可常规使用无机碘制剂。(Surgery 2018 Jan 163(1)68-72 IF:3.6) 

5.  高能量聚焦超声治疗持续或复发性 Graves 病

来自于中国香港大学的一项研究探讨了高能量聚焦超声对持续或复发性 Graves 病的治疗新手段。

至少 18 个月抗甲状腺药物治疗后 Graves 病持续或复发的患者,使用高强度聚焦超声 HIFU 刀对甲状腺两叶进行消融,靠近食管、气管和颈动脉部位的甲状腺组织给予适当保留。

结果显示,HIFU 刀对 Graves 病的总体有效率可达到 96.7%。不良反应方面,在治疗 12 月后,有 8 例患者(26.7%)复发,1 例患者出现声带麻痹,2 例患者发生 Honer 综合征,但均为非永久性。

12 个月的随访中,患者甲状腺体积、抗甲状腺自身抗体水平、眼部参数等无显著改变。治疗 6、12 月后 TRAb 显著降低,同时基线 TRAb 水平、甲状腺体积与 12 月后 Graves 病复发等有一定相关性。这项创新性的研究或许为 Graves 病的治疗提供了一个行之有效的备选策略。(Radiology 2017 Dec285(3) 1011-1022 IF:7.5) 

6. 预测 Graves 病复发的新型标志物 

Graves 病是否复发的传统预测指标包括甲状腺体积、血流、TRAb 等,来自日本的一项研究探讨预测 Graves 病复发的新型标志物,即唾液酸结合免疫球蛋白样 lectin-1(Siglecl)mRNA 水平。

有四个不同医院的甲状腺诊治中心参与,共纳入 388 名 Graves 病患者,探讨 Siglecl mRNA 水平是否可以用来预测 Graves 病复发或长期缓解;另外 55 名患者参与到另外一项前瞻性研究,探讨抗甲状腺药物停药时 Siglecl mRNA 水平是否可以用来预测 Graves 病复发。

结果显示,Graves 病复发患者的 Siglecl mRNA 水平显著高于长期缓解患者,高 Siglecl mRNA 水平(≥ 258.9 拷贝数)可以用来区分 Graves 病复发或长期缓解的切点。

在前瞻性研究中,停用抗甲状腺药物时,Siglecl 阳性患者(≥ 258.9 拷贝数)比阴性患者<258.9 拷贝数)存在更高的累积复发风险。

研究结论认为,Siglecl mRNA 水平有望成为 Graves 病复发的标志物,也为 Graves 的治疗提供思路。(Thyroid 2018 Jan 28(1):50-59 IF:7.5) 

甲状腺相关眼病 GO 

1. GO 病情评估新型标志物

常规的 GO 病情评估可采用眼眶 CT 或者 MRI 来明确眼病的类型及严重程度等,一项国外的研究探讨血指标 Ig4 是否可作为评估 GO 病情的新型标志物。

以 64 名 Graves 病患者 1:1 匹配性别、年龄相似的甲状腺功能正常的受试者对比 lgG4 水平的差异。

结果显示,与甲状腺功能正常的受试者相比,Graves 病患者甲状腺激素、甲状腺自身抗体和 lgG4 及 lgG4/IgG 比值升高。

与无 GO 的 Graves 病患者相比,有 GO 的患者 lgG4/IgG 比值升高,中重度 GO 患者的 IgG4 水平及 lgG4/IgG 比值升高,且随着 GO 评分体系 CAS 数值的增加,IgG4 水平及 lgG4/IgG 比值升高,而 IgG4 水平与 TRAb 水平呈现正相关关系。

与正常 IgG4 组相比,高 IgG4 组具有高自身免疫性甲状腺疾病家族史、高水平 FT4、TRAb、高 lgG4/IgG 比值、甲状腺广泛低回声性等。

研究结论认为,与甲状腺功能正常的受试者相比,新诊断 Graves 病患者的 IgG4 水平升高,与不存在 GO 相比,GO 患者 IgG4 水平更高,IgG4 水平与 Graves 病患者的 GO 发展和分级密切相关。

因此,IgG4 有望成为 GO 病情评估的新型标志物。(Thyroid 2017 Sep27(9):1185-1193 IF:7.5)  

2.  大剂量甲强龙治疗 GO 安全性

GO 的大剂量甲强龙治疗安全性是需要内分泌医生特别关注的问题,一项国外的研究就活动性、中重度、视力威胁性 GO 患者在使用大剂量甲强龙静脉治疗时的安全性作了随访分析。

研究共纳入 1171 名活动性、中重度、视力威胁性 GO 患者接受静脉注射甲强龙治疗,每月一次,累积剂量为 7.5 g。

结果显示,92% 的患者能够完成全程治疗,5% 由于不良事件退出,3% 由于其他自身原因退出,最常见的不良事件为:肝酶异常,无症状性精神疾病和感染并发症发生,无患者在治疗期间出现严重不良事件,如死亡等。

因此,研究结论认为,我们在临床上对于较为严重的 GO 患者可以安全地使用大剂量甲强龙静脉冲击治疗,其疗效也很显著。(Endocri Pract 2018 Jul 24(7):652-657 IF:3.8)

3.  严重 GO 的治疗

对于严重的 GO 使用药物治疗效果不佳,或易复发问题,CIRTED 研究探讨了糖皮质激素联合眼眶放射治疗或抗增殖免疫抑制剂治疗是否具有额外的获益。

这是英国的一项由六个医学中心共同参与的随机对照试验,受试者为突眼或眼球运动受限相关的活动性、中重度 GO 成年患者。

干预方法为患者均接受 24 周口服泼尼松龙治疗(80 mg qd,逐渐减量)并通过远程设备随机分配接受放射治疗或对照组 + 硫唑嘌呤或安慰剂的 2*2 析因设计方案。

其中随机化包括最小化以减少试验干预之间潜在混杂因素的基线差异问题,放射治疗剂量为 20 Gy,在 2~3 周内以 10-12 部分治疗球后眼眶,根据体重情况制定抗增殖免疫抑制剂老药硫唑嘌呤剂量(国内常用药物为环磷酰胺),共 48 周。

主要比较的终点事件为,48 周的二元复合治疗临床结果和 GO 指数以及 12 周的 GO 临床活动 CAS 评分。

结果显示,接受口服泼尼松龙治疗 24 周的患者,加用放射治疗或硫唑嘌呤在 48 周的 CAS 评分均显著改善,48 周的临床复合终点方面,放射治疗没有增加益处,硫唑嘌呤则有所改善。(Lancet Diabetes Endocrinol 2018 Apr6:(4), 299-309 IF:19.3)

另外一项 Meta 分析探讨了新药利妥昔单抗对于 GO 的疗效,结果显示,利妥昔单抗对于 CAS 评分、突眼的缓解非常显著,是严重 GO 治疗的有效备选方案。(Pharmacotherapy 2018 May 38(5):503-510 IF:3.2) 

自身免疫性甲状腺疾病 AITD  

AITD 最新的发病机制包括:①先天遗传因素,包括女性好发(生育、X 染色体失活偏移等)和敏感基因(包括甲状腺特异基因及免疫调节基因问题);②环境因素,包括吸烟、饮酒、硒代谢、碘代谢、维生素 D 代谢、药物、感染、应激等。 

AITD 与乳腺癌、甲状腺癌、妊娠期糖尿病、脂毒性和 Treg 细胞调节、环境因素等是近年来的热门话题。由于这些研究偏向基础研究,这一部分不做详细介绍。

妊娠期甲状腺相关疾病

1.  检测 hCG 可能更有助于妊娠期间甲状腺相关疾病的风险评估

由于甲状腺自身免疫问题可以严重减弱甲状腺对 hCG 刺激的反应,这可能是 TPOAb 阳性女性发生早产风险增加的病因,而 TPOAb 阴性女性如果对 hCG 刺激的甲状腺反应低下,是否也与早产和胎膜早破风险有关?

来自于荷兰的一项前瞻性队列研究,纳入了 5644 名 TPOAb 阴性女性,结果显示,高 TSH、低 hCG 浓度女性无更高的早产或胎膜早破风险,因此可能具有保护作用;高浓度 hCG、高浓度 TSH 的女性早产风险高出 2~10 倍,胎膜早破风险高出 4 倍,而 hCG 浓度与早产和胎膜早破无关。

研究结论认为,对 hCG 刺激的甲状腺反应低,也与 TPOAb 阴性女性的早产有关,检测 hCG 可能更有助于妊娠期间甲状腺相关疾病的风险评估。(JCEM 2017 Sep1:102(9) 3360-3367 IF:5.8) 

2. TPOAb 阳性且正在接受不孕治疗的女性没有必要加用左旋 T4 治疗

来自于国内北京大学第三医院的一项开放标签随机临床研究,纳入了甲功正常、TPOAb 阳性且正在接受不孕治疗(体外受精 - 胚胎移植)的 600 名中国女性患者,平均分为两组:接受左旋 T4 治疗组(根据 TSH 水平剂量为 25ug/d 或 50ug/d)或未干预组。

结果显示,左旋 T4 的补充治疗并未降低流产率或提高活产率,因此对于 TPOAb 阳性女性没有必要积极加用左旋 T4 治疗。(JAMA 2017 Dec 12:318(22) 2190-2198)  

3. TPOAb 阴性的亚临床甲减女性,TSH ≥ 4 mIU/l 时应推荐接受左旋 T4 治疗

对于 TPOAb 阴性亚临床甲减女性接受左旋 T4 治疗能否改善妊娠结局这一问题,来自德国的一项随机临床研究进行了相关分析。

研究者使用 TSH 2.5mIU/l 作为切点,纳入人群均为 TPOAb 阴性,其中亚临床甲减女性 366 名,甲功正常女性 1092 名。亚临床甲减作为试验组随机分为两组,分别接受左旋 T4 治疗或未干预,以甲功正常组作为对照。

结果显示,基于 2.5mIU/l 作为切点的情况下,试验组无论是否接受左旋 T4 治疗,早产率均无显著差异;而基于 4.0mIU/l 作为切点的情况下,接受左旋 T4 治疗的女性早产率显著降低。

研究结论指出,对于 TPOAb 阴性的亚临床甲减女性,TSH ≥ 4 mIU/l 时应推荐接受左旋 T4 治疗,减少早产率,对于 TSH 2.5~4.0 mIU/l  女性则无显著获益,没有必要积极用药。(JCEM 2018 Mar1:103(3) 926-935 IF:5.8)

4.  妊娠早期甲功异常是否与子代的智力发育与教育表现相关仍需更多研究

来自于英国的一项前瞻性队列研究,探讨妊娠早期甲功异常是否与子代的智力发育与教育表现相关。

结果显示,在妊娠早期无论是(亚)临床甲减、(亚)临床甲亢,对子代的智力发育与教育表现均未显示出明显不利影响,但这一结论仍需更多的研究结果来佐证。(BMJ 2018 Feb 20:360-452 IF:2.4)

5.  妊娠期 TPOAb 可能成为子代代谢相关疾病的预测和监测指标

来自于荷兰的一项前瞻性队列研究,纳入人群包括了该地区一年内所有妊娠女性及子代,在妊娠 20 周前检测母亲甲状腺功能、TSH 及 TPOAb、TgAb,通过血液指标和临床检查评估子代的心功能及代谢相关风险因素,测量腰围、血压、血脂谱及胰岛素抵抗相关指标等。

结果显示,TPOAb 阳性妊娠女性后代具有较高的代谢综合征风险(OR:2.57, 95%CI = 1.26-5.25),母亲甲状腺功能是否异常或 TgAb 抗体是否阳性与子代心功能及代谢风险则无显著相关性。

因此,妊娠期 TPOAb 可能成为子代代谢相关疾病更为有意义的预测和监测指标。(JCEM 2017 Nov 1:102(11):4184-419)

6.  铁缺乏可以预测妊娠早期和中期低 T4 的风险

来自国内中国医科大学单忠艳教授的一项研究发现,铁是否缺乏可以预测妊娠早期和中期低 T4 的风险,因此妊娠期低 T4 情况需要首先考虑母亲是否缺碘以及是否缺铁等,在纠正微量元素后再考虑是否进行左旋 T4 补充治疗。(Thyroid 2018 Aug28(8)968-975 IF:7.5)

7.  妊娠期甲状腺癌状态是否影响母体及新生儿预后

对于妊娠期甲状腺癌状态是否影响母体及新生儿预后这一问题,一项持续 20 年共纳入 1170 名患者的多中心队列研究得到的结果显示,妊娠期的甲状腺癌发生率低,分期较好,且甲状腺癌不处理对早产、流产、多种新生儿并发症等均没有显著影响,因此可以加强随访,而没有必要积极干预。(Lancet Oncol 2018 Mar19(3) 337-346 IF:26.5) 

甲状腺结节与甲状腺肿瘤  

甲状腺结节和甲状腺肿瘤是进展最快的甲状腺研究领域,主要在诊断和分级,如超声、细胞学、分子诊断、TNM 分期等;治疗方案如热消融、美容式甲状腺癌手术、靶向药物等以及特定类型肿瘤、甲状腺微小癌、髓样癌等的研究。 

1. 避免过度诊断,推荐美国放射学会最新的甲状腺结节超声报告系统

目前,虽然甲状腺癌的发病率逐年增加,但其中很大的因素在于过度诊断,甲状腺癌特异性的死亡率并未发生升高的趋势,对于甲状腺癌的治疗与随访方案是需要慎重评估的。

对此,N Engl J Med 杂志最新发文也倡导「Saving Thyroid 拯救甲状腺」,对于甲状腺结节 / 肿瘤需要「Less is more, leave me alone」的临床思路,对于是否积极手术,提出「Open and See/ Wait and See」观点,避免过度诊断和治疗。

目前国际上存在 7 个甲状腺结节超声诊断报告系统(包括韩国、美国、英国、欧洲内分泌及放射学会等),国外的一项研究分析了这些报告系统的准确度、特异性、敏感性等指标。

结果发现,美国放射学会最新的甲状腺结节超声报告系统的诊断效能综合表现最佳,值得推广使用。(Radiology 2018 Jun 207(3) 893-900 IF:7.5) 

2.  经典的 BRAF 突变检测在甲状腺癌的诊疗中的意义

国外一项研究回顾性研究分析了来自于 6 个国家 11 个中心的 2638 例患者(男 623 名,女 2015 名)中性别差异与甲状腺乳头状癌 PTC 临床病理结果之间的关系。

结果发现,BRAF V600E 突变可能影响男性 PTC 患者的预后,特别是 40 岁以下者,且 BRAF 突变可以在增加甲状腺内孤立性 PTC 的复发风险,尤其是直径>1 cm 的结节。

另外,PTC 多灶性可以增加复发风险,但并不增加甲状腺癌特异性的死亡风险。因此,经典的 BRAF 突变检测在甲状腺癌的诊疗中起到越来越大的意义。(J Natl Cancer Inst 2018 Apr 1:110(4)36

3.  热消融治疗甲状腺癌须慎重

结果显示,在所有消融后的病例中,通过组织病理学可以确认消融后残留 PTC 组织,并且 66.7%(8/12)的患者存在恶性或淋巴结转移证据。

不良反应方面,术中 6 例患者观察到消融后病变与带状肌粘连,5 例患者出现带状肌烧灼,2 例患者出现喉返神经损。因此,甲状腺癌的热消融治疗方案需要更多的研究和探索,必须慎重使用。(Thyroid 2018 Jun 30  IF:7.5)  

4.  乐伐替尼与阿帕替尼治疗放射碘难治性高分化型甲状腺癌

来自于法国的一项多中心临床研究,探讨了新型靶向治疗药物乐伐替尼对放射碘难治性高分化型甲状腺癌的疗效,共有 75 名患者参与。

结果显示,在治疗期间评估肿瘤反应中,最佳反应为 31%,51% 病情稳定,有明确获益,但较多患者存在一系列不良反应,如疲劳、高血压、消瘦、腹泻、厌食等,其中 1 例死亡患者被认定与该药物使用有关,因此需要密切监测。(Thyroid 2017 Nov 27 IF:7.5)

另外一种靶向治疗药物阿帕替尼的研究结果也显示出对放射碘难治性高分化型甲状腺癌的明确疗效。

因此,靶向药物的开发和临床应用将有望成为甲状腺癌治疗的重要手段。

编辑: 董玥廷

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