关于糖尿病用药方面，总是用有一些问题得不到解决？
在上周糖尿病微血管病在线学院中，来自南京军区南京总医院内分泌科主任邵加庆教授不仅带来了 《胰岛素与肠促胰岛素应用》课程，还在学习群里围绕大家最关注的糖尿病用药问题进行了解答。
以下这 6 个问题是否也是你心中的疑惑？
Q1：
邵教授您好，在运用胰岛素治疗糖尿病的过程中，低血糖发作是需要关注的一个大问题，但是一些患者在家中经常发生低血糖，但自己也不重视，您认为这种在治疗过程中经常低血糖发作对于人体的危害有多大？
邵加庆教授：
低血糖对于糖尿病患者的危害是非常大的，是导致患者血糖控制不达标的一个非常大的一个障碍，也是导致糖尿病患者急症的一个主要的原因。严重的低血糖会导致脑功能障碍，诱发各种心血管事件，甚至直接危及患者的生命。
曾经美国 ADA 主席说过一句话，一次严重的医源性低血糖，或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生控制血糖在正常范围所带来的益处。由此可见，低血糖对患者的危害之大。特别是对于反复发作的低血糖，会损害我们身体的反向调节作用，导致无意识的低血糖和严重的低血糖的发生。
因此，我们接受胰岛素治疗的患者要针对低血糖做专门的健康教育。要提醒患者特别注意严密地监测血糖。防止低血糖的发生，这样才能够提高患者血糖的达标率，从而降低糖尿病慢性并发症的风险。
Q2：
在国外一些人用 GLP-1 受体激动制剂来作为减肥药物，邵教授根据您的多年临床经验，你认为这种减肥方式安全吗？
邵加庆教授：
首先减重的生活方式干预是基础，包括饮食控制和加强运动，这是一切减重治疗的基础。而在药物的治疗方面，我们曾经有一些药物可以选择，例如西布曲明和奥利司他，其中西布曲明是一种非苯胺类的食欲的抑制剂。还曾经在多个国家，包括中国广泛使用，但是后来经一些国内外的大型的临床研究发现，西布曲明的使用三年的平均减重是大约 2.7 公斤。
但是他明显增加了心血管的风险，包括非致死性的心梗、非致死性卒中、心脏骤停、心血管死亡等，这类事件发生率大约上升了 16 %。因此西布曲明用于减肥治疗的风险大于获益。
因此 2012 年开始陆续从美国、加拿大、澳大利亚以及中国下市。目前国内有减肥适应症的奥利司他这种药物，它是一种脂肪酶的抑制剂，但是也会导致脂肪泻等一些不良反应，就限制了他在临床的广泛应用。
GLP-1 受体激动剂作为一种新型的降糖药物，降低血糖的同时能够有效地减轻体重，改善代谢的紊乱。是我们减重的一种新武器。2014 年美国 FDA 就批准了利拉鲁肽作为一种减重制剂。
由于中国目前还没有批准 GLP-1 受体激动剂的减重适应症。对于肥胖的糖尿病患者就可以选择 GLP-1 受体激动剂来治疗，就可以同时达到降糖和减重的双重目标，特别是他还能够显著的减少患者的内脏脂肪含量。可以改善胰岛素敏感性和减轻胰岛素抵抗。
对那些没有糖尿病的单纯肥胖的患者，我们在充分知情告知的基础上，可以考虑选择 GLP-1 受体激动剂作为一种超适应症用药。GLP-1 受体激动剂在临床应用上的总体安全性是很高的。
它的一些主要的不良反应包括恶心，呕吐，腹泻，消化不良，食欲下降，还有一些轻度的低血糖，应该说整体安全性是比较高的，在治疗的初期的可能症状比较明显，随着治疗时间延长它的不良反应也会逐渐下降。
但是需要注意的是有研究发现 GLP-1 受体激动剂跟胰腺炎的发生风险是有一定的相关性。所以在使用过程中要注意监测患者的临床的症状和胰酶的变化，如果怀疑有胰腺炎的可能，应该及时检查并立刻停用。
所以从总体而言，GLP-1 受体激动剂是相对比较安全、切实有效的一种减重的新的药物。
Q3：
在治疗糖尿病的药物中，GLP-1 受体激动剂是一种较新的、效果可观的药物，邵教授能否介绍一些其他类似降糖药呢？
邵加庆教授：
在糖尿病领域近年不断有新型药物的问世，我给大家介绍一下新型的 DPP-4 抑制剂和 SGLT-2 抑制剂这两类药物。刚才我们讨论了 GLP-1 受体激动剂的疗效非常确定。但是因为它在身体里的半衰期非常短，他会被身体里的一个叫 DPP-4 的酶所降解掉，所以它不能发挥很长时间的作用。
因此药学家研发出了一种 DPP-4 抑制剂，它能够抑制这个酶的活性，从而延长 GLP-1 在身体当中的最终浓度和作用的时间。目前国内主要的已经上市的就包括西汀: 伐格列汀、阿格列汀、维格列汀。
DPP-4 抑制剂这一类药物的优点是他对体重是中性的，也就是不增加体重。同时他的低血糖风险比较小，单独应用 DPP-4 抑制剂发生低血糖的风险是比较低的。同时他不像双胍类药物和糖苷酶抑制剂会出现一个广泛的胃肠道反应。DPP-4 抑制剂这类药物的胃肠道反应都是很轻。
他在心血管并发症以及肾脏的终点方面也具有一定的优势。目前研究发现他在心血管疾病的患者当中不增加心血管事件的发生。DPP-4 抑制剂对肾脏的终点研究发现，他对肾小球滤过率的影响是中性的，但是他在对微量蛋白尿改善方面有优势，目前多数临床研究都发现了他能够显著的降低微量尿蛋白的水平，从而达到保护肾脏的作用。
他的机制一方面是通过增加了体内的 GLP-1 水平，另外一方面他也能降低肾脏局部 DPP-4 酶的活性，使得肾脏局部的一些炎症氧化应激因子发生好的改变，从而达到促进尿钠排泄来降低肾小球滤过率，从而达到肾脏保护的作用。
另外一类药物就是 SGLT-2 抑制剂一类药物，这是目前最火的一类降糖药物。他是从能量代谢的角度来减少体内的能量过剩的状态。他主要是作用于肾脏的肾小管，促进尿液排出多余的葡萄糖，从而达到降低体内能量过剩的状态。
典型的代表药物就包括达格列净、恩格列净和卡格列净。这一类的药物每天能够帮助我们多排出 70 g - 130 g 的葡萄糖。这相当于每天我们要多走了 8000 - 13000 步的运动量所带来的获益。他能够减少体内能量过剩的状态。所以这类药物目前在糖尿病治疗领域是非常耀眼的明星，他在降糖的同时能够降低血压、减轻体重，还有研究发现还能降低血尿酸的水平。
SGLT-2 抑制剂在糖尿病的合并症和并发症方面的表现更加突出。多种研究发现他能够降低心血管事件，降低全因死亡率和心血管事件导致的死亡率。同时能够延缓肾小球滤过率的下降，降低尿蛋白水平和患者的肌酐翻倍时间和百分比。他在心脏保护和肾脏保护方面是特别突出的。
除了直接降血糖和促进糖从尿液中排出的作用之外，他还促进尿液中排出更多的钠，因为他是钠葡萄糖共同转运体。从而达到了减重、降低心脏负荷等多重获益。这类药物就特别适用于那些超重和肥胖，同时合并有多种代谢风险，包括高血压、肥胖、高尿酸血症等这一类患者。
Q4：
邵老师请教一下，住院患者突发高血糖时，在排除酮症和高渗后，应该如何应用胰岛素？
邵加庆教授：
急性高血糖，但不是酮症和高渗昏迷，我们临床遇到的非常多，这样的患者建议可以早期强化胰岛素治疗。这种情况下，我们不宜把他的血糖非常快的降到正常，因为如果过快降血糖，除了会引起患者视物模糊等一些不适症状之外，严重的还会诱发急性的痛性神经病变。
所以我们希望通过胰岛素强化治疗，包括使用胰岛素泵或者每日多次胰岛素的注射，让患者血糖平稳的下降。如果是住院患者，我们希望是三到七天之内慢慢的降到接近正常的范围，如果是门诊患者，可以更长的时间，让他加强监测的时间，达到血糖控制的目标。
Q5：
请问邵教授，我这里有一个病例：患者，老年女性，有糖尿病病史，3 天前开始腹泻，每天十余次，今早被家属发现呼之不应、呼吸急促送来急诊。体查：BP90/60 mmhg，R40 次/分，深大呼吸，昏迷状态，双瞳等大光敏，双肺未闻及啰音，HR130 次/分，律欠齐，频发早搏。四肢皮肤干燥。指尖血糖：HI。 ECG：窦性心动过速、频发室早、ST-T 改变。床边血气：PH 7.2，K 2.3 mmol/l。该患者目前是低钾状态，并且发生频发室早，心律失常可能是低钾引起的，应用胰岛素会促进钾离子内移，加重低钾血症。那么，该患者初始治疗用不用胰岛素？
邵加庆教授：
高血糖的时候使用胰岛素，钾离子向细胞内转移会加重低钾的风险。糖尿病治疗指南多次也就这个问题专门进行了修正。糖尿病酮症酸中毒患者补钾的血钾以前是 5.5 mmol/L 现在改为 5.3 mmol/L 。5.3 mmol/L 和 5.5 mmol/L 还是血钾的上限，这时就可以开始补充。静脉补充钾，前提是患者一定要有小便，肾功能正常。
血糖的纠正会引起迅速的跌钾，因此不能等到患者已经出现了低钾再去补钾。而是在血糖平稳下降的同时监测血钾，如果低于 5.3 mmol/L 了，就可以开始补钾，当然还需要密切地监测肾功能和尿量的情况。
Q6：
请问邵教授，我有一糖尿病患者，临床治疗中用 5% 葡萄糖注射液 250 ml 作为治疗药物的稀释液（输液溶媒）时，同时加入 4 U 胰岛素。
患者问我们：「此时为什么要在葡萄糖注射液中加入胰岛素？」，我们的回答是为了兑冲葡萄糖。
那么请问这种用药方法对吗？ 为什么不选择葡萄糖以外的输液作为溶媒呢？ 如果正在口服降糖药的患者，此时还需要继续服药吗？
邵加庆教授：
溶媒是选择葡萄糖还是选择其他的液体，是需要根据患者的病情来判断的。因为有一些药物是不能和离子型液体，包括 NaCl 一类的药物配伍的，所以这个时候就需要用到糖水。一些病人不能完全正常饮食，也需要通过葡萄糖来补充能量。还有一些患者心脏不好的需要通过葡萄糖胰岛素加氯化钾来促进钾离子向细胞内转移。
因此在糖尿病人并不是完全不能用含糖的液体。尽管患者可能口服了降糖药也有他的降糖的措施，但是作为额外增加的这一组葡萄糖水当中是要有额外的胰岛素，这才能够让血糖的波动降到最低。如果没有胰岛素配伍的葡萄糖液体在糖尿病患者当中使用是非常危险的。
该患者的血糖可能突然升到测不出的水平，因为普通患者每一滴的糖水进入身体，它就会迅速的被处理完。而作为糖尿病患者，就是雪上加霜。5 % 的葡萄糖水如果滴入血糖仪里面，如果能测出来的话，应该是 278 mmol/L。
因此，尤其是非内分泌专科医生，在使用葡萄糖水的时候，一定要确认患者有没有糖尿病史。要确认没有糖尿病史才可以用糖水，如果有糖尿病史的话，就必须要静脉里面滴胰岛素和葡萄糖。
每年外科或其他科室，因为糖尿病人没有及时监测血糖或者没有在糖水当中给予适当的胰岛素，导致的患者的高血糖危象甚至危及生命的病例，都有很多的教训，甚至变成一些医患纠纷的一些焦点。所以非内分泌专科医生的要特别关注这一点。
这些问题还不能解答你心中的疑惑？
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