病例介绍 ：
患者，男，19 岁，因「口唇皮肤发黑 10 年，睾丸发育迟缓 6 年」收入我科。患者 10 年前无诱因出现口唇皮肤发黑，伴乏力，纳差，于 9 年前收住我院儿科。
经头颅垂体 MRI，动态 ACTH、CORT，甲功、性激素等检查，确诊为「慢性肾上腺皮质功能减退症」，予「强的松 7.5 mg /d 口服」，7 年前因感乏力再次到我院儿科就诊。
查 FSH 1.27mIu /mL(男性成人 1.5～11.5)，LH1.14 mIu /mL( 1.1～8.2)，E2＜5.08pmol /mL(男性成人＜60)，T 0.61ng /mL( 2.5～10.5)；B 超示：左侧隐睾 (腹股沟区探及 1.89× 0.9 cm 睾丸回声)，右侧睾丸反复探查不显示。
诊断为：性腺发育不良。
间断给予苯丙酸诺龙 25 mg，肌注，二次/周；HCG1500u 肌注/周，7 年后因再次乏力、恶心、呕吐以「1、慢性肾上腺皮质功能减退症，2、性腺发育不良原因待查」收入我科。
既往：生产时足月顺产，有 1 兄，体健。否认类似家族遗传病史。患者自诉近来时有阴茎勃起 (具体不详)。
查体：
一般情况可，神清，口腔牙龈，舌缘，舌下粘膜可见色素沉着 ；
T36.4℃，P76 次/分，R20 次/分，BP110/60 mmHg，身高 156 cm，指间距 156 cm，上部量/下部量 = 73.5 cm /82.5 cm( 0.89) ；
甲状腺未及，乳房 Tanner 分期Ⅰ-Ⅱ期，阴茎 Tanner 分期Ⅱ期，阴毛 Tanner 分期Ⅰ期，双侧睾丸各 1 mL，HP76 次/分，心界不大，各瓣膜未闻及病理性杂音，腹肝脾未及，无压痛，反跳痛，双下肢不肿。
辅助检查：
尿 17-羟类固醇 4.2ng/24 小时 ( 4-12)，尿 17-酮 13.0ng/24 小时 (4-12)。肾上腺 CT：双侧肾上腺发育较差。
骨龄：左腕部除豆骨外各骨化中心均已出现。左尺桡骨远端骨骺末闭合，掌骨远端及指骨骺末闭合，未见三者骨质连续，骨龄与实际年龄符合情况。
垂体 MRI：蝶鞍无扩大、垂体形态不大，上缘平直，高度约 0.6 cm，重体后叶高信号消失。
阴囊 B 超：双侧睾丸左侧 14.3 × 9.8 × 6.5 mm，右侧 15.1×9.2×6.1 mm，附睾头厚：左侧 5.1×6.0 mm，右侧 5.8×5.3 mm 睾丸轮廓规则整齐，内部回声细小，睾丸附睾内未见明显异常。
CDFI 及 PDI 显示无异常血供，双侧精索蔓状静脉丛不粗，管状结构数量增多，精索静脉内径不宽。
甲状腺功能：
TSH3.8 (0.27～4.2uiu /mL)，T3 1.57 (1.3～3.1nmol /L)，T4 150.8 (66 ～181nmol /L)；FT35.55 (3.1～6.8pmol /L)，FT4 22.46( 12～22pmol /L)，TG 14.6 ( ≤ 115iu /mL)，TPOAb 50.82( ≤ 34IU /mL)。
性激素：T 0.07(9.9 ～27.8nmol /L)，
DHEA-S 0.01( 1.91～13.4nmol /L) ，
E2 48.35( 28～156pmol /mL)，
PRL 6.87( 4.04～15.2ng /mL)，
LH 0.1( ≤ 8.6mIU /mL)，
FSH1.38(＜15mIU /mL)。
ACTH( 8AM ) 317pg /mL( 0～46)，Cort( 8AM)1ug /dL( 5～25)。
基因诊断筛查结果：DAX-1 基因第一外显子 679delA 突变，使编码第 543 位氨基酸及其后续密码子发生移码突变，所编码的氨基酸突变，其姐检测为杂合突变，未发病。
图 测序图谱
CDS：
Putative1176YFAQRPGVKRRYQAGGPRRFQuery 661
TACTTCGCGCAGAGGCCGGGGGTAAAGAGGCGCTACCAGGCGGGCGGGCCACGGCGCTT719Sbjct526TACTTCGCGCAGAGGCCAGGGGGTAAAGAGGCGCTACCAGGCGGGCGGGCCACGGCGCTT
585：CDS nuclear receptor176Y F A Q R P G G K E A L P G G R A T A L
诊断：
X-性腺连锁先天性肾上腺发育不良症 ( X-linked adrenal hypoplasia congenita，XL-AHC) 。
治疗：
1. 强的松 5 mg qd(8AM) 2.5 mg(4PM)
2. 十一酸睾酮 80 mg qn
3.HCG 2000u im 3 次/周。
讨论：
本例患者的特点为：
(1) 存在过不同程度的急、慢性肾上腺皮质功能不全：临床表现为乏力，恶心，呕吐，严重时可发 Addison 危象，实验室检查表现为低血浆皮质醇、高 ACTH；
(2) 有不同程度的低促性腺激素性腺发育不良的表现：存在小睾丸，青春发育落后，患者的雄性激素和垂体促性腺激素水平均较低；
(3) 双侧肾上腺 CT 提示肾上腺发育欠佳；据此，我们高度怀疑其诊断为 DAX-1 突变所引起的 XL-AHC。
AHC 是一种少见的肾上腺皮质发育方面的遗传性疾病。2007 年上海瑞金医院在国内首次报道了此病患者 [1]。
根据此病的遗传方式、肾上腺病理和临床表现，可将此病分为三大类 [2]：一类是 XL-AHC，呈 X 连锁隐性遗传，病理上表现为缺乏永久皮质区，通常均会合并低促性腺激素性性腺功能低下 ( HH) ，即下丘脑 GnRH 或垂体促性腺激素分泌低下致青春期第二性征发育延迟，临床表现主要为肾上腺皮质激素不足、低促性腺激素性性腺发育不良，其分子病理为 DAX-1 突变所致；
第二类较少见，呈常染色体隐性遗传，病理表现为存在较少的永久皮质区，但也存在胎儿期肾上腺细胞组织，仅表现为出生后的失盐危象，即出现脱水及电解质紊乱等肾上腺皮功能减退的症状，且大多为多发性内分泌腺体自身免疫病的组分之一，致病基因可能与 SF-1(类固醇生成因子) 突变有关；
第三类也少见，呈散发性或常染色体隐形遗传，临床上可表现为遗传性联合垂体激素缺乏症。
在目前所知的 147 种 DAX-1 基因突变中突变类型依次为共同缺失，移码突变，无义突变和错义突变。本例患者由于第 543 位氨基酸的缺失导致其后的氨基酸编码错误引起上述的临床表现。
根据国外文献的总结，绝大多数 XL-AHC 病人发病年龄集中在出生后两个月，少数介于 2 到 9 岁之间。
XL-AHC 临床表现多样，轻重不一。因为肾上腺所分泌的糖皮质、盐皮质激素均缺乏，大多数患者在婴儿期或儿童时期就发生严重的脱水和电解质紊乱表现，此时若没有及时进行激素替代治疗常会导致患儿死亡。
而随着年龄增长，患儿在青春期年龄段都会有不同程度的低促性腺激素性腺发育不良 ( HHG) 的表现 [3]，是本病的一个特征。
实验室检查方面能够发现低血浆皮质醇和醛固酮浓度、高 ACTH、高肾素活性、低钠、高钾，但没有 17 羟孕酮等皮质激素前体物质的累积；在影像学表现上，双侧肾上腺均缩小。
对于该症患者的治疗，除皮质激素替代外，其低促性腺激素所致青春期发育延迟的治疗也十分重要。由于 DAX-1 基因可以直接影响到性腺的发育，因此在药物的选择上，睾酮的直接补充可能比促性腺激素的效果更为确定。
XL-AHC 的临床表型程度和 DAX-1 突变之间没有显著的关系，这对此病的诊断带来了一定的困难。
因此，在不明原因的原发性肾上腺皮质功能低下，特别是合并有低促性腺激素性性腺功能减退表现的男孩中，对 DAX-1 进行突变筛查有助于对 XL-AHC 进行明确诊断，以进一步提高对儿童 AHC 临床表现和分子病理的认识。
参考文献
［1］ 杨军，张惠杰，肖园，等． DAX － 1 基因缺陷所致两例先天性肾上腺发育不良症 ［J］． 中华内分泌代谢杂志，2007，23: 475 －477．
［2］ Fujieda K，Tajima T． Molecular basis of adewnal insufficiency［J］．Pediatr Res，2005， 57: 62R － 69R．
［3］ Lalli E ，Sassone － Corsi P． DAX － 1， an unusual orphan receptor at
the crossmads of steroidogenic function and sexual differentiation［J］． Mol Endorerimul，2003，17: 1445 － 1453．
科室简介
云南省第一人民医院，又名「昆华医院」，其内分泌代谢科是云南省临床重点专科、糖尿病研究中心、继续医学教育基地，国家代谢性疾病临床医学研究中心核心成员单位，中国 I 型糖尿病联盟成员单位，中华医学会内分泌学分会全国委员、云南省医学会内分泌学分会的主任委员单位。拥有设备先进的临床实验室，可开展齐全的内分泌疾病检查项目。
对糖尿病及其并发症、甲亢、甲减、甲状腺炎、骨质疏松等常见多发病的诊治以及肥胖症、垂体、肾上腺、性腺疾病等少见、疑难病的诊治具有扎实的理论基础和丰富的临床经验。
