胰高血糖素瘤综合征（glueagonoma syndrome，GS）是由分泌胰高血糖素的胰岛 α 细胞肿瘤引起的一种罕见的皮肤副肿瘤性综合征，以反复发生坏死松解性游走性红斑（necrolytic migratory erythema, NME）、口角炎、糖尿病、贫血和体重减轻为特征。
NME 是胰高血糖素瘤最特征性的临床表现，是大多数病例的主要诊断依据。来自美国的 Starling Tolliver 等人报导了一例伴有胰高血糖素瘤病史的 NME，并刊文于 Int J Dermatol。
病例介绍
患者，女，49 岁，白种人。一年前诊断为胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine tumor，PNET），最近的病理诊断证实肿瘤经肝脏转移，出现弥漫疼痛性皮疹已 1 月余。
皮疹始于左足底的红斑糜烂伴疼痛，后逐渐扩散为全身的瘙痒疼痛性丘疹，以颈部、手臂、腹部、肋部和足部的褶皱处为甚。
在此期间，患者出现了轻微的恶心及呕吐。为避免加重肝脏转移负担，目前暂停使用奥曲肽及依维莫司。
患者在 3 年前也曾出现过类似皮疹，当时皮疹呈全身性播散，被其主诊医生诊断为银屑病。在诊断为 PNET 之后，患者每月行一次奥曲肽注射治疗，并定期行胸及全腹部 CT 以评估病情。患者曾因为保险问题延误了依维莫司的治疗而出现皮疹复发。
专科检查
皮损多累及皮肤褶皱处，在其周围可见许多疣状丘疹，全身可见弥漫的水肿性环形红斑及溃疡，局部散在的丘疹及水疱，以乳房下、腋窝、肘窝、颈部、眼窝和足部为甚（图 1 和图 2）。在内眦周围可见红斑和轻度结痂。
图 1 左上臂内侧及左乳外侧可见红斑糜烂
周围散在疣状丘疹
图 2 左腹部褶皱处可见红斑及成片糜烂面
实验室检查
多项激素水平升高，包括：胰多肽 1037ng/L、神经降压素 402pg/ml、降钙素 242ng/L、胰抑素 340ng/L、葡萄糖 176 g/mol。VIP、胃泌素释放肽、P 物质、胃泌素等都在正常范围内。
左臂部红斑处组织病理表现为银屑病样改变及嗜酸性粒细胞增多性皮炎。直接免疫荧光未见免疫球蛋白或补体沉积。
综合上述表现诊断为坏死松解性游走性红斑。患者继续使用奥曲肽进行治疗，羟考酮控制疼痛及局部对症。
讨论
胰高血糖素瘤综合征罕见，全球预估发病率约 1/20000000。近期有报道显示，在 1310 例胰腺性神经内分泌肿瘤患者中，胰高血糖素瘤发生率为 2%；另一项含 340 例患者的研究中，胰高血糖素瘤发生率则为 7%。胰高血糖素瘤通常位于胰体和胰尾，罕见于胰头，大多数为散发病例。
大约有半数患者诊断该病时都已出现肿瘤转移，发病高峰在 40～50 岁间，发病与性别无关。胰高血糖素瘤综合征的诊断基于临床表现，包括 NME、胰高血糖素升高以及潜在胰腺内分泌胰高血糖素的胰岛细胞肿瘤。其主要判断标准标准和次要判断标准为：
主要标准
影像学证实有胰腺肿瘤；
胰高血糖素水平升高（1000s）；
坏死松解性游走性红斑；
多发内分泌肿瘤 I 型病史。
次要标准
新发糖尿病；
锌水平低；
低氨基酸血症；
非特异性体重减轻；
腹泻；
口角炎或唇炎；
不明肺栓子；
贫血（正色素正细胞性）；
神经精神障碍；
嗜铬素 A 或神经元特异性烯醇酶升高。
某些指标有助于诊断和监测胃肠道内分泌肿瘤，包括胰岛素、胃泌素胰高血糖素、VIP、生长抑素和 5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）。
其他标记物包括嗜铬粒蛋白质 A（神经内分泌细胞中的糖蛋白）和胰多肽。NME 疾病筛查项目总结于表 1 。
表 1 坏死松解性游走性红斑筛查 [2]
NME 是 GS 最常见的皮肤表现，超过 70% 的患者可有此表现。通常 1 ～ 2 周内，皮损会自发性恶化或缓解，倘若延误治疗皮损会出现进一步恶化。虽然该患者的胰高血糖素高达 2106ng/L，但其皮疹可在治疗后一周内完全消失，且其在治疗 1 年后胰高血糖素水平可出现显著下降（361ng/L）。
NME 的临床表现初为水疱、大疱，并进展为边界不规则的斑片或斑块，结痂、溃疡或鳞屑，有时消退期为湿疹样或银屑病样外观。皮损可泛发发生，也可局限于口周、躯干、腹股沟、臀间区、生殖器区、下肢和手指。皮损优先发生于臀间区和着力点，亦可发生于外伤部位，即所谓的同形反应。
皮损通常表现为瘙痒，疼痛，且易继发感染，易致唇炎、舌炎及脱发。痊愈后皮损处可见色素沉着。
患者头发脱落明显 [3]
舌炎表现（图片来源北京大学第一医院 陈喜雪）
另有部分 NME 不合并 GS，称为假性胰高血糖素瘤综合征（Pseudoducagonoma syndrome）。
这类患者常合并如肝硬化、炎症性肠病、非胰腺恶性肿瘤、骨髓增生异常综合征、慢性营养不良等，且通过补充氨基酸、烟酸、锌和必需脂肪酸可缓解皮损。
目前 NME 发病机制尚不明确，但推测其可能与胰高血糖素升高、氨基酸、锌和游离脂肪酸的缺乏有关。有报告显示 NME 患者补充四种氨基酸后皮损有明显改善。
由胰高血糖素引起的持续性糖异生和糖原分解可导致表皮蛋白水解及表皮松解坏死。一些证据也标明胰高血糖素本身可致皮肤损伤，随着胰高血糖素水平趋向正常，皮损也随之消失。
组织病理学通常表现为非特异性皮炎，需要多处皮损取材才能确诊。典型的病理表现为棘细胞层上层突然坏死松解（abrupt necrolysis），即突然死亡（sudden death），导致裂隙和水疱形成，颗粒层消失，角质形成细胞空泡化，有角化不良细胞和中性粒细胞。
诊断需要鉴别的是与 NME 皮肤表现相似的疾病，包括类天疱疮、慢性皮肤粘膜念珠菌病、肠病性肢端皮炎、锌缺乏症、必需脂肪酸缺乏、川崎病、烟酸缺乏症、银屑病、湿疹、脂溢性皮炎、和化疗药物不良反应。
表皮上层角化不全、角化过度、海绵水肿伴坏死。
棘层肥厚，棘突延长并融合 [4]
目前的一线治疗是使用长效生长抑素类似物奥曲肽，这是一种耐受性良好且安全的药物疗法，据报道，即使在没有潜在的胰高血糖素瘤的患者中也可以改善 NME 皮肤症状。
其可广泛抑制内分泌激素，尤其是在胰腺和肠道可抑制胰高血糖素分泌。此外，奥曲肽也可通过其他机制产生作用，此前有报道表明治疗反应与胰高血糖素水平下降无关。奥曲肽的副反应包括快速耐受和激素水平反跳而使治疗终止。
冷冻消融是一种新型的可改善坏死松解性游走性红斑和控制胰腺神经内分泌肿瘤的治疗方法。最近的一项研究显示要使 NME 的缓解以及胰腺肿瘤病得以稳定至少需要治疗 3 年。
其他研究也表明冷冻消融对胰腺肿瘤是一种安全可靠的治疗选择，无论是术中还是经皮冷冻治疗带来的创伤都远小于目前的胰腺切除术。经皮冷冻疗法包括使用氩氦刀技术冷冻癌变组织，不良反应有急性胰腺炎，上腹部疼痛和腹腔内出血。
总之，NME 作为一种罕见而严重的皮肤病，可能是多种内科疾病的皮肤表现，但早期极易误诊，尤其对于合并 GS 的患者，往往诊断时已有远处转移。
因此对复发难治性的皮肤病患者应提高警惕，及时完善胰高血糖素、内镜及相关影像学检查，做到早诊断、早治疗。
测一测
一 、选择题
1、胰高血糖素瘤综合症是由哪个脏器的肿瘤引起的？
A. 胰
B. 肝
C. 脑
D. 卵巢
2、该病的两个实验室标志物是什么？
A. ALT 和 AST
B. GFAP 和 S100
C. 胰岛素和 VIP
D. CEA 和 CA19-9
3、长效生长抑素类似物奥曲肽的作用机制是什么？
A. 抑制 50S 核糖体
B. 广泛抑制内分泌激素
C. 不可逆地抑制 COX-2
D. 抑制 IL-2R
4、奥曲肽的副作用是什么？
A. 脸红和高脂血症
B. 粒细胞缺乏症和肝毒性
C. 血小板减少症和中性粒细胞减少症
D. 快速耐受和反跳现象
二、判断题
1、NME 的典型病理特征是伴有角质形成细胞空泡化的深层上皮细胞坏死。
2、NME 的发病机制与氨基酸过高，胰高血糖素，硒和蛋白质的缺乏有关。
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编辑｜刘跃
编译：曾菁莘硕士
审稿专家：江苏省人民医院皮肤科尹志强、熊喜喜
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