协和医学杂志 MDT 专栏：本文来自协和医学杂志临床经典 MDT 病例
作者丨冯铭 1，卢琳 2，陈适 2，刘小海 1，王洛琳1，幸兵 1，朱朝晖 3，冯逢 4，张晓波 4，朱惠娟 2，姚勇 1，王任直 1
单位丨北京协和医院 1神经外科 2内分泌科 3核医学科 4放射科
通信作者丨王任直
本文刊登于《协和医学杂志》2018年第3期
第一作者简介：
病例简介
患者男性，15 岁，主诉「身高增长停滞 6 年余，脸变圆红 4 年余」，于 2017 年 2 月 14 日收住北京协和医院内分泌科。
1、现病史
患者为足月剖宫产儿，第一胎第一产，母亲 23 岁妊娠，母孕期平顺，否认孕期感染、特殊药物使用史。出生时无窒息、缺氧，身长不详，体重约 3500 g。
儿童期身高、体重均位于同龄儿中等水平。9 岁开始出现身高增长停滞，身高约 135 cm（50th），体重约 40 kg（90th）；11 岁身高约 138 cm（3th～10th），体重 45 kg ～50 kg（75th～90th）。
遂于外院就诊，行血、尿、骨龄检查（具体结果不详）后考虑为「晚发育、肥胖 」，予「二甲双胍 」口服，后因胃肠道不适自行停药。
此后逐渐出现脸变圆红、毳毛增多，皮肤变薄且轻度外伤后易呈现瘀斑，体重增加明显，食欲较前无明显变化。
2017 年 2 月 7 日就诊于我院神经外科门诊，身高 141.5 cm（＜3th），体重 65 kg（50th～75th），血压 160/108 mmHg。
血皮质醇 30.45 μg/dl（8:00am）（正常值范围：4.0～22.3 μg/dl）；
24 h 尿游离皮质醇（UFC） 284.64 μg/24 h（正常值范围： 12.3～103.5 μg/24 h）；
促肾上腺皮质激素（ACTH） 91.9 pg/ml（正常值范围：＜46 pg/ml）。
门诊考虑库欣综合征可能性大，为进一步治疗收入院。
患者病程中否认外源性糖皮质激素使用史；有腋毛、阴毛生长，阴茎较前增大，否认变声、喉结突出、遗精、晨勃、面容改变、手足增大。
2016 年 11 月因与同龄人身高差距大感心理压力大而辍学，食欲可，大便 2 次/d，夜尿 1 次/d，体重同前。
2、家族史
父母非近亲结婚，父亲身高 170 cm，母亲身高 160 cm 以上（具体不详）。奶奶患有「糖尿病」，爷爷患有「高血压」。
弟弟 2006 年 10 月出生，现 10 岁 4 个月，身高 150 cm（75th～90th），体重约 40 kg（50th～75th）。
否认家族中有类似疾病史，否认家族性精神病、肿瘤病、遗传性疾病病史。
3、既往史
2005 年因外伤致右侧股骨脓肿行脓肿切开引流及修补术，术后恢复良好。2011 年至 2013 年因反复泌尿系结石行 5 次碎石术，发现尿酸偏高，曾服中药治疗（具体不详）。
4、入院查体
发育正常，营养良好，向心性肥胖，满月脸，唇上小须，面部毳毛增多，多血质貌。皮肤潮湿、菲薄，双腋下可见黑棘皮征，右侧大腿外侧可见陈旧性手术瘢痕，愈合好，双下肢胫前可见两处瘀斑，约 2 cm×2 cm 大小，未见皮肤紫纹，全身皮肤、黏膜未见黄染、溃疡。
锁骨上脂肪垫（+）、水牛背（+）。阴毛 IV 期，阴茎长 5 cm，周径 6.5 cm，可见褶皱，双侧睾丸大小 10～12 ml。
5、常规检查
地塞米松抑制试验示：血皮质醇昼夜节律消失，血皮质醇 30.45 μg/dl（8:00am），24 h UFC 284.64 μg/24 h，ACTH 91.9 pg/ml；小剂量地塞米松抑制试验不被抑制、大剂量地塞米松抑制试验可被抑制。
CT 平扫及垂体磁共振平扫+动态增强扫描示：蝶窦气化不良，垂体未见明确异常病变（图 1,2）。
图 1： 术前 CT 扫描骨窗示甲介型蝶窦 (箭头)
图 2：术前垂体平扫+增强 MRI 示垂体未见明确异常病变
双侧岩下窦静脉取血 (BIPSS) 联合去氨加压素刺激试验：刺激后中枢与外周静脉血 ACTH 比值约 34.5，双侧岩下窦静脉血 ACTH 比值＞1.4，提示肿瘤位于垂体右翼。
PET/MRI 提示：垂体右翼肿瘤（图 3）。
图 3：术前 PET/MRI：提示垂体右翼肿瘤
学科讨论
1、放射科
对于考虑库欣病（CD）的患者，垂体 MRI 是首选的定位检查方法，必要时进行动态增强 MRI。约 1/3 CD 患者为阴性，即 MRI 不能完全发现肿瘤。对于阴性结果的患者，BIPSS 则是重要的定位诊断方法，其对 CD 诊断敏感性为 95%～99%，但对肿瘤侧别定位准确性为 69%。
2、核医学科
近几年 PET/MRI 在垂体肿瘤评估领域得到较多应用，尤其适用于 MRI 阴性的病例。PET/MRI 相比 PET/CT 有更好的空间分辨率，可较好显示肿瘤与周围的结构关系。
肿瘤在 18 F-FDG 成像中最大标准摄取值高，在 68 Ga-DOTATATE 成像中最大标准摄取值低。PET 与 MRI 图像重合后可较好地定位肿瘤位置及侧别，为外科大夫手术提供参考。本病例 PET/MRI 检查提示肿瘤位于垂体右翼。
3、内分泌科
儿童和青少年库欣综合征（CS）是相对罕见的疾病，发病率 2～5/10 万，女性略多于男性，起病年龄 4～18 岁不等，平均 12 岁左右。青少年 CS 有相对不典型的临床表现，如身材矮小、肥胖、乏力、食欲改变、多毛等。
此例患者在完善定位、定性检查及异位 ACTH 综合征的排查后，考虑为 CD。
4、神经外科
经鼻蝶窦入路手术是 CD 的首选治疗手段。手术的内分泌缓解率为 60%～90%。儿童和青少年较成人低，约为 60%；而复发率高，为 16%～25%。
近年来，随着显微镜、内镜、神经导航系统、术中多普勒超声等多技术应用，经鼻蝶窦入路的手术风险、术后并发症发生率较开颅手术降低，已成为鞍区病变最常用的手术入路。
因此例患者为甲介型蝶窦，术中定位鞍底非常困难，通过神经导航系统可为术者在术中确定中线和鞍底位置，保证手术安全。
手术情况
术中利用 BrainLab 神经导航系统定位鞍底位置，在垂体右翼发现稀软、灰白色的肿瘤组织，切除肿瘤约 4 mm×3 mm×3 mm 大小。术中未出现脑脊液漏、颈动脉出血等并发症。
术后病理检查
肿瘤组织病理回报：垂体腺瘤，免疫组织化学检测结果示 ACTH（+），Ki-67 <1%， P53（-）。
最终诊断
垂体 ACTH 腺瘤，ACTH 依赖性 CS。
治疗与术后随访
患者术后第一天测血皮质醇 1.08 μg/dl（8:00am），ACTH<5 pg/ml。根据美国及我国 CS 治疗指南，患者达到内分泌缓解。
术后第 2 天起静脉予氢化可的松 100 mg，每 1 次/12 h，出院后改为口服氢化可的松片，逐渐减量，每周减 7.5 mg，至术后 3 个月停药。
血 ACTH、血皮质醇、24 h UFC 均在正常范围内。术后第 1、3、6 个月复查 MRI 增强扫描未见肿瘤残留及复发，库欣外貌改善，继续规律随访。
病例讨论
儿童和青少年 CS 是相对罕见的疾病。CS 每年总体发病率约为 2～5 例/万人，其中仅 10% 是儿童和青少年。男性略少于女性，年龄越小，男/女比值越大。
文献报道 7 岁以上儿童和青少年 CS 比例占 75%，异位 ACTH 综合征整体比例＜1%，未见儿童异位促肾上腺皮质激素释放激素综合征报道；非 ACTH 依赖性 CS 比例为 15%，其中单侧肾上腺占位超过 70% 为恶性。
我院儿童和青少年 CS 就诊年龄 (14±4) 岁，起病年龄 (12±4) 岁，病程 (2.1±1.7) 年。其中库欣病的起病年龄 4～18 岁不等，平均 12 岁左右，与国外文献报道类似。儿童和青少年 CS 有相对不典型的临床表现，如身材矮小、肥胖、乏力、食欲改变、多毛等。
本例患者垂体 MRI 为阴性，故肿瘤定位是难点。儿童和青少年 CS 的相关研究报道显示，MRI 对于肿瘤侧别判断准确率为 9%～52%，BIPSS 的准确率为 58%～91%，我院前期数据表明 BIPSS 判断肿瘤侧别的准确率为 71%，可见其对于儿童和青少年 CD 定位有一定意义。为进一步手术探查提供 足够的信息，故进一步进行 PET/MRI。
目前我院 PET/MRI 主要应用于 MRI 阴性的 CD 患者，或术后肿瘤复发难以区别肿瘤或瘢痕者。而对于 CS 患者，常规进行 MRI 检查，若 MRI 阴性则建议 BIPSS 检查以行肿瘤定位诊断。
BIPSS 可较好地判断肿瘤是否位于垂体，但判断具体侧别仍欠准确，PET/MRI 则可弥补其不足。近年来有文献报道 7T-MRI 用于 MRI 阴性 CD 的诊断，但仍在研究中。
有研究表明，18 F-FDG-PET 用于垂体腺瘤定位的敏感性为 91.6%。相对而言， 68 Ga-DOTATATE-PET 用于 CD 诊断研究较少，Kayani 等研究报告发现该示踪剂对神经内分泌肿瘤具有重要作用，其检测高分化神经内分泌肿瘤敏感性为 82%，优于 18F-FDG（66%）； 68 Ga-DOTATATE 和 18F-FDG-PET/CT 检查发现神经内分泌肿瘤的敏感性为 92%。
Ikeda 等的研究回顾了 35 例术后确认为 CD 的患者，发现 MET-PET/3.0T-MRI 和 18F-FDG-PET/3.0T-MRI 在 CD 微腺瘤定位准确性分别为 100% 和 73%。
PET/MRI 较 PET/CT 具有更高的空间分辨率，可更清晰地显示病变位置。本例患者 PET/MRI 结果显示为垂体右翼病灶，手术探查即证实了 PET/MRI 肿瘤定侧准确。
儿童和青少年 CD 治疗，经鼻蝶窦入路手术是首选治疗方案，内分泌缓解率约为 60%～90%；放射治疗为二线方案，内分泌缓解率约为 80%～92%，但可能造成垂体前叶功能损伤。
本例患者蝶窦为甲介型，气化不良，对手术造成较大困难。文献报道蝶窦的发育大致从第 3 胚月开始，至 14 岁左右蝶骨体内发育成不同气化程度的蝶窦。
目前最常用的蝶窦分类标准是 Hammer 和 Radberg 提出的，根据蝶窦气化程度分为 3 种类型：全鞍型、甲介型、鞍前型。甲介型蝶窦的出现率小于 2%，中国人群的研究为 6%。
甲介型蝶窦曾是经蝶窦入路手术的禁忌症。近年来应用的术中神经导航系统可准确定位鞍底位置，保证手术方向准确无误，提高了手术安全性。
儿童和青少年 CD 患者达内分泌缓解后，部分儿童和青少年会出现追赶生长，但骨龄会限制追赶生长的幅度。此外，术后患者可能有生长激素缺乏，因此身高预后可能不佳，需术后进行评估，在肿瘤不复发的前提下给予生长激素治疗。
专家点评
神经外科王任直教授
儿童和青少年 CD 临床相对少见，但诊断、治疗较成人更加困难，预后较差。相对成人患者，儿童和青少年 CD 的临床表现不典型、肿瘤定位困难，手术风险大。因术中除了要切除肿瘤，还需考虑对正常垂体功能进行保护。故术前正确的诊断、准确的定位显得尤其重要。
此例患者 MRI 未能发现肿瘤，且蝶窦气化不良，海绵间窦发达，手术出血风险高。术前与内分泌科、放射科、核医学科展开讨论，充分发挥了多学科的优势。
术前完善 BIPSS、PET/MRI 定位肿瘤侧别，术中利用 BrainLab 神经导航系统进一步精确定位鞍底及肿瘤位置，全切了肿瘤，尽可能保留了正常垂体。术中所见、术后病理均明确提示肿瘤位于垂体右翼。
该病例展示了多技术辅助、多学科协作在疑难垂体 ACTH 腺瘤（CD）诊断及治疗中的作用。目前这种多学科诊疗模式已成为我院垂体组的常规，利用综合优势，术前制定合理手术预案和治疗策略，可达到最佳治疗效果。
封面图片来源：shutterstock
编辑｜怡芳
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