生酮饮食是一种高脂肪、低碳水化合物，蛋白质和其他营养元素合适配比的饮食方案，起初是一种疗效确切的用于治疗儿童难治性癫痫的非药物疗法。
近些年来，对生酮饮食的研究热点则主要聚焦于其对肥胖、2 型糖尿病等糖脂代谢性疾病方面潜在的获益和临床价值。近期，来自于 JAMA 杂志（IF：44.4）的一篇文章也就这一话题做了论述 [1]。
生酮饮食的减重效果
尽管世界各国的日常饮食指南不断倡导低脂饮食方式，但是目前全球肥胖率仍呈现快速增长的态势。
Lancet 杂志（IF:47.8）在 2016 年发布了关于全球成年人体重状况的调查报告 [2]，该统计数据涵盖了全世界 200 个国家或地区，结果显示，在近 40 年以来，全球肥胖人口数已经从 1.05 亿人增长到 6.41 亿人，其中男性的肥胖率从 3.2% 升至 10.8%，女性的肥胖率从 6.4% 升至 14.9。
按照目前的发展趋势，到 2025 年全球男性肥胖率将达到 18%，女性肥胖率将达到 21%。数据还显示，全球成年人中的肥胖人口数已经超过体重偏瘦者。
过多摄入糖类及其他高升糖指数的碳水化合物类食物引起糖脂代谢性疾病的风险非常明确，但低脂饮食方式在减重方面是否优于高脂的生酮饮食方式呢？
在 2017 年美国肥胖协会年会上，来自于阿拉巴马州大学 Goss 教授的一项为期 8 周的随机对照临床研究，结果显示，生酮饮食组平均减重达 9.7%，低脂饮食组则只减掉 2.1%；并且在腹部脂肪减少量上，生酮饮食组比低脂饮食组多出近 3 倍。
一项探讨生酮饮食对肥胖患者减重及维持减重效果的 Meta 分析研究 [3]，汇总了 13 项随机对照临床试验，结果显示，相比较于低脂饮食，生酮饮食可以减轻更多重量，并且更能够保持减重效果。
极低热量的生酮饮食方式限制日常糖类和淀粉类食物摄入，机体会显著降低胰岛素的分泌，并且会在 1 周内便主要以消耗脂肪类供能。
在这种「营养性酮症」的代谢情况下，肝脏把脂肪酸转换为酮体，酮体可以穿过血脑屏障为脑细胞提供必要的能量，也可以为机体其他组织供能。
先前的研究者认为低热量饮食应当增加蛋白质并限制脂肪摄入，但蛋白质降解后的氨基酸可以间接转换为糖类，机体也不会出现酮症，因此并不能达到理想的减重效果，而配比合适的生酮饮食方案应当限制蛋白质（只要达到机体必需量即可），甚至不需要对脂肪或总热量进行严格限制。
Goss 教授的研究发现，即使不对脂肪或总热量进行严格限制，生酮饮食方案仍能使得受试者在 2 周内快速减重 10 磅。在研究早期机体体重的减轻与一定程度的脱水相关，但受试者的胰岛素水平和饥饿感显著降低，机体呈现消耗脂肪的状态，脂肪含量也逐渐减少。
生酮饮食除减重外的其他获益
1. 降糖
除减重外，研究发现生酮饮食可以对糖尿病患者获益。生酮饮食能够显著提高糖尿病患者的胰岛素敏感性，改善血糖控制，但目前机制尚未完全明确。
一项为期 5 年探究生酮饮食对糖尿病获益的临床研究 [4]，在研究进行到第 10 周的结果显示，生酮饮食能够显著降低糖尿病患者的糖化血红蛋白水平，其中 56.8% 的患者减少或停用降糖药物，患者体脂含量平均降低 7.2%。
在研究进行到第 6 个月的结果显示，总体患者较基线平均减重 12%，保持减重效果率高达 89%。
在研究进行到 1 年的数据显示，生酮饮食在降低糖化血红蛋白、减重和减少降糖药物用量方面均显著优于低脂饮食。
目前该研究仍处于持续进行状态，研究者认为，短期生酮饮食对糖尿病患者的减重、降糖效果显著而明确，而关键问题在于患者是否可以长期接受生酮饮食方案。
2. 可能改善心脏功能
除了减重、降糖外，研究者发现生酮饮食可能有助于改善心脏功能，降低冠心病风险等，原因主要在于生酮饮食可以降低甘油三酯、腹围及血压水平，并能够增加高密度脂蛋白胆固醇水平。
当然，生酮饮食会在一定程度上升高低密度脂蛋白胆固醇，因此有研究者建议可以将生酮饮食中的饱和脂肪酸换为不饱和脂肪酸，但有些专家并不认同这一观点，因为这样会增加小而致密的低密度脂蛋白胆固醇分子，这类分子对心血管更为不利。
生酮饮食可引起低密度脂蛋白胆固醇升高，但其长期的临床结局并不确定，并且 2 型糖尿病患者因摄入过多碳水化合物引起不良血糖控制的风险远大于摄入过多饱和脂肪酸的情况。
3. 可能延长寿命
一项发表在 Cell Metabolism 杂志（IF：18.2）的研究 [5]，评价生酮饮食对成年小鼠寿命和健康情况的影响。结果显示，与其他饮食方式相比，生酮饮食能够显著提高小鼠的中位寿命数和存活率；并且在年老的小鼠中，只有生酮饮食组小鼠维持了正常的机体生理功能。
因此研究者认为，生酮饮食可以显著延长小鼠的寿命以及更为持久的健康状态，其机制可能与生酮饮食增加蛋白乙酰化水平，调节 mTORC1 等与寿命相关的信号通路相关。这项动物学研究或可为开展大型、长期的生酮饮食临床研究提供一些启发和思路。
生酮饮食的安全性及注意事项
对于饮食习惯中含较少植物性食物的某些人群，如生活在北极地区的因纽特人，生酮饮食本来就是他们的生活日常；此外，上世纪以来对于难治性儿童癫痫患者使用生酮饮食疗法也未表现出任何的严重副作用，因此，一般说来生酮饮食是安全的。
1. 不良反应
生酮饮食的不良反应从严重程度可分为轻度、中度和重度，按照时间长短分为短期和长期，详见下表所示 [6]。
常见的轻度不良反应，包括头痛、便秘、腹泻、失眠和腰痛等。生酮饮食中链甘油三酯比例过高可能引起肠胃不适，如腹部绞痛，腹泻和呕吐等。
中度不良反应，包括血脂异常、矿物质缺乏、代谢性酸中毒、肾结石风险增加等。例如有研究报道，采用生酮饮食在 6 个月内可显著增加甘油三酯水平；另外，低蛋白血症也常发生，可能与相关蛋白质摄入量减少引起。
重度的不良反应，往往与机体内过多的酮体类物质有关，可进一步造成氧化还原系统的紊乱导致相关并发症的发生，在糖尿病患者中尤为常见，且死亡率将会显著增加。
生酮饮食有引起代谢性酸中毒的风险，但对于正常胰岛分泌功能的人群几乎不会出现。
2. 其他代谢影响
动物实验中，长期生酮饮食可以引起胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗以胰岛α/β细胞数量减少 (对胰腺内分泌细胞的长期影响)，最终可导致葡萄糖耐量减低。
生酮饮食可以增加内脏脂肪和骨髓内脂肪含量，升高瘦素水平并降低胰岛素样生长因子 1 水平，抑制成骨细胞生成所需的转录因子，从而减少骨形成，降低骨密度。
此外，生酮饮食能够增加与血脂异常和慢性低度炎症相关的血浆标志物 (胆固醇、甘油三酯、瘦素、单核细胞趋化蛋白 1、白细胞介素 1/6 等)，如以生酮饮食喂养小鼠在 22 周后即出现肝脂肪变性。
3. 预防与治疗
当然，生酮饮食的有些不良反应是可以预防的，在治疗上也不困难，如脱水、低血糖反应和轻度代谢性酸中毒等。此外，生酮饮食中减少中链、长链甘油三酯比例以及增加膳食频率可以改善长期的耐受性。
在生酮饮食期间，需要补足钙、硒、锌、维生素 D 和碱类，以减少微量元素的不足和肾结石的发生率，并增加富含高纤维素的蔬菜，补足水分。
H2 受体阻滞剂或质子泵抑制剂可用于预防胃肠消化不良和胃食管反流，建议使用无糖泻药来治疗便秘。
4. 禁忌
生酮饮食的绝对禁忌为各种脂肪代谢途径中关键酶缺陷和功能丧失的疾病，如肉毒碱-棕榈酰转移酶缺失、线粒体内β氧化缺陷、血卟啉症等。
其他如严重血脂异常、肝脏疾病、慢性代谢性酸中毒等，详见下表所示 [6]；相对禁忌包括胰腺炎病史、活动性胆囊疾病和肝功能损害、脂肪消化吸收障碍、慢性肾脏疾病、怀孕和哺乳等。
糖尿病患者使用胰岛素或口服降糖药物治疗的同时选择生酮饮食可能出现严重的低血糖事件，而接受 SGLT-2i（特别是坎格列净、依帕列净）的患者有更高的正常血糖性酮症风险，因此糖尿病患者需要首先跟有经验的临床营养科和内分泌科医生进行咨询，同时高血压患者的降压药剂量也可能需要调整。
若儿童需要采用生酮饮食疗法，则需要详细评估病史、体格检查、生长发育和完善常规的实验室监测并加强随访等。
总结
生酮饮食在不限制脂肪（甚至是饱和脂肪）和总热量情况下，仍能显著减重、降糖、增加高密度脂蛋白胆固醇，降低甘油三酯、血压等，这显然颠覆了过去人们对慢性糖脂代谢性疾病发生的认知。
一些学者认为，生酮饮食有望作为肥胖和 2 型糖尿病患者的一线非药物治疗方案，或可成为减重药物、代谢性手术的理想替代，但目前仍需要更多长期、大规模临床研究的结果来明确这一结论。
鉴于生酮饮食可能带来的风险，尤其是对于糖尿病患者，不建议擅自盲目尝试，请务必在临床营养医生和内分泌科医生等指导下科学开展，并完善长期随访，出现不良反应及时评估危险程度，防范严重并发疾病。
参考文献
[1] Abbasi J. Interest in the Ketogenic Diet Grows for Weight Loss and Type 2 Diabetes. JAMA. 2018 Jan 16;319(3):215-217.
[2] NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1698 population-based measurement studies with 19·2 million participants. Lancet. 2016 Apr 2;387(10026):1377-1396.
[3] Bueno NB, de Melo IS, de Oliveira SL, da Rocha Ataide T. Very-low-carbohydrate ketogenic diet v. low-fat diet for long-term weight loss: a meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Nutr. 2013 Oct;110(7):1178-87.
[4] Saslow LR, Daubenmier JJ, Moskowitz JT, Kim S, Murphy EJ, Phinney SD, Ploutz-Snyder R, Goldman V, Cox RM, Mason AE, Moran P, Hecht FM. Twelve-month outcomes of a randomized trial of a moderate-carbohydrate versus very low-carbohydrate diet in overweight adults with type 2 diabetes mellitus or prediabetes. Nutr Diabetes. 2017 Dec 21;7(12):304.
[5] Roberts MN, Wallace MA, Tomilov AA, Zhou Z, Marcotte GR, Tran D, Perez G,Gutierrez-Casado E, Koike S, Knotts TA, Imai DM, Griffey SM, Kim K, Hagopian K,McMackin MZ, Haj FG, Baar K, Cortopassi GA, Ramsey JJ, Lopez-Dominguez JA. A Ketogenic Diet Extends Longevity and Healthspan in Adult Mice. Cell Metab. 2017 Sep 5;26(3):539-546.e5.
[6] Gupta L, Khandelwal D, Kalra S, Gupta P, Dutta D, Aggarwal S. Ketogenic diet in endocrine disorders: Current perspectives. J Postgrad Med. 2017 Oct-Dec;63(4):242-251.
