BRAF V600E 基因突变辅助的危险分层指导 SI-PTC 精准治疗

2018-05-28 10:30 来源:丁香园 作者:
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甲状腺书院特推出「月旦评」栏目,每月 1 期,盘点前一个月甲状腺领域重要期刊、文献和最新进展,摘取精华、捋清重点,为甲状腺相关领域医生科研与临床工作提供参考。

利用 PUBMED 和 CNKI 数据库,进行时间限定(2018 年 4 月 1 日~4 月 30 日),检索甲状腺相关文章。经统计,4 月共发表甲状腺相关文章 718 篇(英文 562 篇,中文 156 篇),其中甲状腺肿瘤和甲状腺结节的文章占据半壁江山。

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本期,我们遴选其中精华文章 9 篇(按影响因子由高到低进行排序),特邀请到南京医科大学第一附属医院内分泌科武晓泓教授进行点评,以飨读者。

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NO.1

Thyroid Hormones and Cardiovascular Function and Diseases

甲状腺激素与心血管功能、疾病

文章来源:Journal of the American College of Cardiology

影响因子:19.896

在心肌和血管组织上存在甲状腺激素受体,因此甲状腺激素水平的微小改变会影响心血管系统生理功能。 甲状腺激素水平异常引起心血管疾病的机制包括内皮功能异常、血压变化、心肌收缩和舒张功能障碍以及血脂异常。不仅如此,心脏病本身也会引起甲状腺激素水平异常。本文系统综述了甲状腺激素水平波动对心血管疾病的影响。

【专家点评】

心血管系统是甲状腺激素的重要靶器官,甲状腺功能的轻微变化就会导致心功能不全。该文从分子及细胞学机制上探讨了甲状腺激素对于心血管系统特别是心肌、血管、心脏保护方面的作用,综述了甲状腺激素对心血管危险因素(高脂血症、血压、内皮细胞功能障碍、血栓形成等)的影响,不同的甲状腺功能状态(甲亢与亚临床甲亢、甲减与亚临床甲减)对心血管结局的影响,非甲状腺疾病状态下甲状腺激素与心血管事件之间的相互影响,甲状腺激素在急性心梗、缺血再灌注损伤、心衰中变化和作用,以及药物(胺碘酮、普萘洛尔、碘造影剂)对于甲状腺功能状态的影响及临床处置。

一些实验研究及观察性临床数据显示,甲亢和甲减时通过调节甲状腺激素可有效降低心血管疾病。然而,在转化为临床实践之前仍需高质量的循证医学证据。此外,研究显示在甲状腺功能正常的心血管疾病患者(如急性心梗或心衰)中甲状腺激素水平的升高是预后不良的指标,尚需临床试验来证实甲状腺激素治疗的有效性和安全性。急性心梗患者中甲状腺激素治疗的临床试验正在进行中,可为临床常规使用提供依据。

NO.2

Combined immunosuppression and radiotherapy in thyroid eye disease (CIRTED): a multicentre, 2 × 2 factorial, double-blind, randomised controlled trial

免疫抑制联合放疗治疗甲状腺眼病:一项多中心、2×2 析因、双盲、随机对照临床研究

文章来源:Lancet Diabetes & Endocrinology

影响因子:19.742

甲状腺眼病的标准治疗以激素治疗为主。本研究主要目的是明确眼部放疗或免疫抑制治疗能否带来额外获益。免疫抑制联合放疗治疗甲状腺眼病(CIRTED)是在英国六所研究中心进行的多中心、随机、双盲临床对照研究,从 2006 年 12 月 15 日至 2013 年 10 月 3 日,共入组 126 名患者。研究发现,对于口服泼尼松半年以上的患者,眼部放疗和硫唑嘌呤治疗不会带来额外获益,而对数据后期分析发现,硫唑嘌呤治疗 1 年以上可改善临床预后。但由于存在大量退组患者,该研究结果的可靠性有待商榷。

【专家点评】

甲状腺眼病是一种自身免疫性疾病,常见于 Graves 甲亢,也可见于甲功正常或桥本甲状腺炎引起的甲状腺功能减退患者中。在病情活跃阶段,主要治疗目标以减少局部症状及预防并发症为主。目前欧洲 Graves 眼病协作组(EUGOGO)指南推荐,对于轻度患者,治疗措施主要包括局部治疗、危险因素(如吸烟)的控制和持续半年的硒治疗。而对中重度患者,静脉糖皮质激素(甲泼尼龙)治疗是一线治疗方案。对于静脉糖皮质激素治疗不敏感以及复发的患者,可考虑选择眼眶放疗。

该研究通过英国六所研究中心进行的随机、双盲、2×2 析因设计的临床对照研究,针对口服泼尼松治疗半年以上的中重度甲状腺眼病患者,予以联合眼部小剂量放疗或硫唑嘌呤治疗,结果并未发现临床获益。后期数据分析显示,硫唑嘌呤治疗 1 年可改善临床预后。但是该研究结果的可靠性受到大量退组患者的影响。鉴于口服泼尼松治疗并非指南推荐的标准治疗,眼部小剂量放疗或硫唑嘌呤联用更强效的静脉激素冲击治疗是否能获益尚不清楚。

目前,大量临床前和临床研究正在寻找甲状腺眼病新的治疗突破口。免疫调节剂(抗风湿药物、新一代生物制剂)、甲氨蝶呤、利妥昔单抗、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、酪氨酸激酶抑制剂(如伊马替尼)都是研究的热点。

NO.3

Antithyroid drugs and congenital malformations

抗甲状腺药物和先天性畸形

文章来源:Nature Reviews Endocrinology

影响因子:18.318

研究表明,孕期使用丙硫氧嘧啶和甲巯咪唑会增加先天性畸形的风险。本文明确指出甲巯咪唑的致畸效应存在剂量依赖性,但不确定丙硫氧嘧啶有无剂量相关致畸效应。妊娠早期从甲巯咪唑更换为丙硫氧嘧啶并不能降低先天性致畸风险。因此,建议所有 Graves 甲亢患者在怀孕前需咨询临床医生,而目前推荐的孕早期或怀孕前的 3 个月更换甲巯咪唑为丙硫氧嘧啶并不一定安全。

【专家点评】

孕期使用抗甲状腺药物与胎儿先天性畸形的相关性一直是临床重点关注的安全问题。该文剖析了 2018 年新发表的韩国队列研究。与未使用抗甲状腺药物相比,孕早期使用丙硫氧嘧啶新生儿先天性畸形的发生率为 8.8/1000 例活产,使用甲巯咪唑新生儿先天性畸形的发生率为 17.1/1000 例活产,两者联用新生儿先天性畸形为 16.5/1000 例活产。丙硫氧嘧啶主要引起耳部、面部、生殖器官、泌尿系统和肌肉骨骼系统畸形,而甲巯咪唑主要引起面部、呼吸和生殖器官异常。妊娠前从甲巯咪唑更换为丙硫氧嘧啶与妊娠期持续使用甲巯咪唑相比先天性畸形发生风险相似(OR 1.06),提示妊娠早期或妊娠前从甲巯咪唑更换为丙硫氧嘧啶的治疗策略并无临床获益。这一新的发现尚需进一步证实。

此外,研究发现,丙硫氧嘧啶使用的持续时间和累计剂量与先天性畸形无关,而甲巯咪唑存在显著的累计剂量相关性。因此,我们需要更加重视甲亢患者妊娠前的咨询与评估。抗甲状腺药物的风险可以通过孕前选用其他有效的治疗方法(同位素治疗和手术治疗)而避免。在妊娠早期如果患者达到生化缓解,使用抗甲状腺药物的剂量也比较低时(甲巯咪唑<10 mg/天,丙硫氧嘧啶<200 mg/天)可考虑尝试停药。如果不能停药,也建议使用最低有效剂量,避免使用抗甲状腺药物+甲状腺素的「阻断替代」疗法。

NO.4

Diagnostic Utility of Molecular and Imaging Biomarkers in Cytological Indeterminate Thyroid Nodules

分子和影像标记物在病理难以明确的甲状腺结节诊断中的应用

文章来源:Endocrine reviews

影响因子:15.745

部分甲状腺结节难以通过明确病理分型判断良恶性,而其中 25% 的甲状腺结节伴发恶性肿瘤,因此诊断性甲状腺半切除术仍然常规进行。但随着术前诊断技术迅猛发展,这种现状得到改善。本文系统综述了对病理不易鉴别的甲状腺结节可采用其他分子和影像标记物协助诊断。常用的方法包括基因突变分析、微小 RNA、免疫组化、超声检查、超声弹性成像、CT、闪烁成像、FDG-PET 和扩散加权 MRI,并分析了不同技术的成本-效益、可实施性和组合技术可行性。

【专家点评】

甲状腺细胞病理学为 Bethesda III 和 IV 类的结节包含滤泡起源的良恶性病变,仅靠细胞学难以鉴别。2015 年美国甲状腺学会指南提及了一些辅助检测的方法,但仍缺乏针对现有检测方法的全面评估。该文综述了细胞病理学诊断不确定的情况下,各种分子标记物和成像技术手段的诊断价值,包括基因突变分析(BRAF、RAS、RET/PTC、PAX8/PPARγ、Afirma GEC)、MicroRNA、免疫组化技术、超声检查、超声弹性成像、CT、99mTc-MIBI、FDG-PET 和扩散加权 MRI 等技术的特异性、敏感性、主要优势及缺点以及成本-效益。

文章推荐最佳「纳入」检测为 BRAF 突变分析,最准确有效的「排除」检测为 Afirma GEC 和 FDG-PET(/CT)。考虑到各种现有的技术,多模态的分步策略可以提供最精准的诊断,可以按序采用一种敏感的「排除」检测和一种特异的「纳入」检测。甲状腺细胞学、肿瘤基因谱、恶性病变的发病率以及检测方法的成本和可行性等地域性差异将直接影响上述方法在本地区的诊断价值。临床医师和患者必须理解并权衡这些辅助手段的优点和局限性。

未来的研究将进一步包括各种辅助手段之间直接的对比研究、前瞻性研究的长期随访和成本效益分析等。更为重要的是进行包括外科、内分泌科、核医学科、放疗、影像、病理等在内的多学科综合治疗,在提高患者生存质量,改善患者预后,同时避免过度治疗方面具有重要意义。

NO.5

Investigation of the Relationship Between Radiation Dose and Gene Mutations and Fusions in Post-Chernobyl Thyroid Cancer

切尔诺贝利事件中辐射剂量与甲状腺癌基因突变和基因融合关系的研究

文章来源:Journal of the National Cancer Institute

影响因子:12.589

儿童期电离辐射是甲状腺癌的明确危险因素。然而,辐射致癌引起基因突变的机制尚不完全清楚。本研究发现,切尔诺贝利事件后甲状腺癌中,发生点突变的平均 131I 辐射剂量为 0.2 Gy,而发生融合基因突变的平均 131I 辐射剂量为 1.4 Gy。在受到超过 1.1 Gy 辐射的患者中没有发现点突变。不同于点突变,融合基因突变引起肿瘤的比例随着辐射剂量增加而增加,在辐射剂量达 0.3 Gy 或更高的个体中融合基因突变可达 87.8% 。本文表明 131I 辐射剂量与融合基因突变致癌相关,而切尔诺贝利事故后甲状腺癌的主要发病机制与辐射相关。

【专家点评】

流行病学资料显示,外照射暴露(X 射线、γ射线),尤其是儿童期,是诱发甲状腺乳头状癌(PTC)的最强危险因素之一。然而,辐射致癌的分子机制尚不完全清楚。与散发性甲状腺癌由基因点突变驱动不同,辐射相关甲状腺癌会涉及染色体重排导致的基因融合。该研究对 65 名乌克兰-美国队列研究中诊断为辐射相关 PTC 的患者进行针对性的新一代测序及 RNA 测序,并进行辐射剂量的评估,发现基因突变的类型与暴露剂量相关。基因融合更常见于甲状腺暴露较高剂量者(平均 14 Gy),而点突变更常见于甲状腺暴露较低剂量者(平均 0.2 Gy)。同时,研究中还发现一些新的基因融合如 POR-BRAF 和 STRN-ALK,并在体外实验中发现 POR-BRAF 融合突变的致癌作用及 MAPK 通路的激活。

该研究为辐射如何导致甲状腺癌提供了病理生物学方面的新证据。基于大部分基因突变和融合可以激活 MAPK 途径,各种获批用于碘难治性甲状腺癌治疗的激酶抑制剂可以试用。对于辐射剂量效应关系、辐射后基因突变发生的时间以及辐射导致基因突变的作用机制还需要进一步研究。

NO.6

BRAF V600E Mutation-Assisted Risk Stratification of Solitary Intrathyroidal Papillary Thyroid Cancer for Precision Treatment

BRAF V600E 基因突变辅助的危险分层指导 SI-PTC 精准治疗

文章来源:Journal of the National Cancer Institute

影响因子:12.589

BRAF V600E 基因突变可以对孤立性甲状腺内乳头状癌(SI-PTC)进行危险分层及判断预后。在 BRAF 突变阳性的 SI-PTC 患者中,1~4 cm(尤其是 2~4 cm)的肿瘤复发风险明显升高,因此推荐全甲状腺切除术;而 BRAF 突变阴性的 SI-PTC 患者推荐甲状腺侧叶切除术。

【专家点评】

SI-PTC 如何进行手术方式的选择(半切、全切或次全切)一直是临床面临的挑战。由于缺乏复发率和疾病死亡率方面的循证医学证据,术式的选择充满争议。2015 美国甲状腺学会推荐的治疗措施是腺叶切除治疗 1~4 cm 的 SI-PTC。该研究通过跨国多中心数据回顾性分析了 BRAF V600E 基因突变与 SI-PTC 预后的关系,发现 BRAF V600E 基因突变是 SI-PTC(1~4 cm)复发率和疾病死亡率方面的预后指标,与高危 PTC 的复发率相仿,应该选择更积极的手术方式治疗。而 ≤ 1 cm 的孤立性甲状腺内微小乳头状癌(SI-PTMC),BRAF V600E 基因突变并不影响复发,可以考虑腺叶切除的手术治疗方式。BRAF V600E 基因突变检测有助于患者风险分层并指导个性化的术式选择。

考虑到该研究入选的病例均为甲状腺全切患者,尚无法确定 BRAF V600E 基因为野生型的 SI-PTC 行甲状腺半切即可获得较低的复发率。此外,BRAF V600E 基因突变如何指导 SI-PTC 患者行预防性淋巴结清扫以及术后的碘 131 治疗均有待进一步探讨。

NO.7

Early evolutionary divergence between papillary and anaplastic thyroid cancers

甲状腺乳头状癌和未分化癌的早期分化分道扬镳

文章来源:Annals of oncology

影响因子: 11.855

PTC 是最常见的甲状腺肿瘤且预后较好。未分化甲状腺癌(ATC)发生率相对较低,侵袭性高且疗效欠佳。但是现有假说认为 ATC 由 PTC 渐进式发展而来,并由此提出 ATC 与 PTC 可能有相似的基因突变。本文研究却发现在肿瘤发育的早期 ATC 就和 PTC 分道扬镳,并相互独立分化,该研究可以很好的解释二者临床表现明显不同及预后差异大的原因。

【专家点评】

鉴于 ATC 可以继发于 PTC 或与 PTC 伴发出现,并且 ATC 亦可出现 RAS-MAPK 和 PI3K-AKT 通路基因以及 TP53 的突变,因此提出 ATC 源于 PTC 肿瘤进展的假说。然而,ATC 可以独立起病,并且与 PTC 有着截然不同的生物学进展,因此该研究又对 ATC 源于 PTC 肿瘤进展的假说提出质疑。该研究通过对 14 名 ATC 患者其中包括 3 名 ATC 与 PTC 伴发的患者的样本进行外显子测序分析,ddPCR 验证,并使用 TCGA 数据库进行整合和比较。利用样本的拷贝数、等位基因频率差异(VAF)、肿瘤细胞的纯度计算肿瘤细胞分数(CCF),然后构建进化树。

结果显示:PTC 与 ATC 之间的基因组改变存在显著差异,它们在肿瘤发展早期就分道扬镳,而非从 PTC 进展为 ATC。深入了解 ATC 的肿瘤起源将有助于揭示甲状腺癌的复杂性,以便研发更有效的治疗方法。

NO.8

Risk of developing chronic myeloid neoplasms in well-differentiated thyroid cancer patients treated with radioactive iodine

应用放射性碘治疗的高分化甲状腺癌患者发生慢性粒细胞肿瘤的风险

文章来源:Leukemia

影响因子:11.702

电离辐射会增加骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增殖性肿瘤(MPN)的发病风险,但在放射性碘治疗(RAI)的高分化甲状腺癌(WDTC)患者中该风险尚不明确。研究发现,经 RAI 治疗的 WDTC 发生 MDS 和 MPN 的绝对风险分别为 6.6 例和 8.1 例/10 万人年。与基线人群相比,RAI 治疗后的第 2~3 年发生 MDS 和 MPN 的风险更大。发病风险的增加与 WDTC 肿瘤 ≥ 2 cm 或伴发局部疾病相关。WDTC 患者并发 MDS 会导致中位生存期缩短。本文说明 WDTC 患者经过 RAI 治疗会引起 MDS 发病风险增加和平均生存期缩短。

【专家点评】

WDTC 5 年的存活率高达 97% 以上,其中无症状或低危 WDTC 患者并无 RAI 治疗获益,但仍有>40% 的患者会接受 RAI 治疗。这一过度治疗引发电离辐射副作用的担忧,包括慢性骨髓肿瘤的风险,例如 MDS 和 MPN。该研究从 SEER 数据库纳入 148,215 例 WDTC 患者进行分析,发现 WDTC 患者经过 RAI 治疗会引起 MDS 发病风险增加和平均生存期缩短。

考虑到 MDS 的潜伏期较长,对于相对年轻或低危 WDTC 患者的过度治疗,可能导致 MDS 发生风险增加。当然该研究也有局限性,SEER 中的 MN 登记存在着漏报现象以及错误分类偏倚。此外,WDTC 幸存者中 MDS 的发生率也可能被低估。

No.9

Down-Regulated miR-125a-5p Promotes the Reprogramming of Glucose Metabolism and Cell Malignancy by Increasing Levels of CD147 in Thyroid Cancer

在甲状腺癌中下调的 miR-125a-5p 通过介导 CD147 高表达促进糖代谢和细胞恶性转化

文章来源:Thyroid

影响因子:5.515

既往研究表明 CD147 在甲状腺癌的进展中发挥重要作用,但其作用机制及治疗价值尚不清楚。本文研究发现,miR-125a-5p 下调 CD147 水平,并与其表达及功能负相关。敲除 CD147 或上调 miR-125a-5p 表达可显著降低甲状腺癌细胞的活性、转移及侵袭能力。进一步研究机制表明,miR-125a-5p 通过直接抑制 CD147 蛋白的表达,抑制糖酵解,进而抑制肿瘤活性和转移。本文提示 miR-125a-5p 可指导甲状腺癌的诊断及预后,CD147 可能为 TC 治疗的新靶点。

【专家点评】

CD147 作为细胞外基质金属蛋白酶诱导因子,高表达于肺、乳腺、肾、结肠、前列腺、食管、肝、甲状腺癌等恶性细胞表面,参与肿瘤生长、转移和血管形成。CD147 参与肿瘤细胞的糖酵解,在肿瘤细胞糖代谢重构方面发挥重要作用。该研究通过对 200 例甲状腺癌患者和 20 例结节性甲状腺肿患者组织标本进行研究,首先证实 CD147 在甲状腺癌组织及细胞中的表达上调,与病理组织学相关。通过 miRNA 基因芯片筛选,发现甲状腺癌组织中 miR-125a-5p 表达下调,与甲状腺癌细胞的活性和转移负相关,其作用通过 CD147 介导。进一步研究发现 miR-125a-5p/CD147 轴调节甲状腺癌细胞中的糖代谢,在甲状腺癌细胞活性、转移及侵袭中发挥重要作用。

本研究从甲状腺癌细胞代谢的角度出发,发现 miR-125a-5p 的调控作用,可用于甲状腺癌的诊断及预后评估,抑制 CD147 有望成为甲状腺癌治疗的新靶点。

武晓泓教授说:在过去的这个月,最值得我们关注的研究是「BRAF V600E 基因突变辅助的危险分层指导 SI-PTC 精准治疗」,通过跨国多中心的临床研究,发现 BRAF V600E 基因突变是 SI-PTC(1~4 cm)复发率和疾病死亡率方面的预后指标,与高危 PTC 的复发率相仿,应该选择更积极的手术方式治疗。而 ≤ 1 cm 的 SI-PTMC,BRAF V600E 基因突变并不影响复发,可以考虑腺叶切除的手术治疗方式。这一结论亟待在中国人群中进一步证实。

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编辑: 吴琼

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