病例简介
患者男性，15 岁，因「双侧乳房增大 3 年」入院。
患者足月顺产儿，出生时发现双侧隐睾、尿道下裂，遂行双侧隐睾固定术，至今无变声，12 岁起出现乳腺发育。父母非近亲结婚，母亲育有 2 子 1 女，其弟目前 10 岁双侧睾丸未固定。
查体：未见喉结、胡须及阴腋毛，双侧乳房发育 (Tanner 2 期)。尿道下裂（尿道口位于冠状沟），双侧睾丸体积各 6 ml，质软，阴茎长度约 2.5 cm。
实验室检查：
血清睾酮（T）35.25nmol/l（参考值 6.25～26.5nmol/l）；
卵泡刺激素（FSH）4.74 mIU/ml（参考值 1.5～12.4 mIU/ml）；
黄体生成素（LH）7.61 mIU/ml（参考值 1.7～8.6 mIU/ml）；
雌二醇（E2）159.5 pmol/l（参考值 28.0～156pmol/l）。
动态皮质醇节律、雄烯二酮正常。B 超示双侧睾丸、附睾及前列腺无明显异常。
腹部 CT：双侧肾上腺未见明显异常。染色体核型为 46，XY。
讨论
2016 年芝加哥共识将性分化异常疾病（disorders of sex development，DSD）按性染色体分为：
46，XX DSD(主要与 SRY 基因易位、雄激素过量有关)；
46，XY DSD(主要与睾丸分化发育异常及雄激素合成、利用障碍有关) ；
性染色体 DSD(主要与性染色体核型异常有关) 三大类。
该患者染色体为 46，XY；性腺为睾丸；有外生殖器男性化不完全表现，无皮质醇合成障碍和肾上腺增生证据。初步诊断考虑 46，XY DSD。本病例血睾酮水平明显增高，LH、FSH 均在正常范围内；因此考虑雄激素利用障碍相关疾病，需要鉴别的疾病主要包括雄激素不敏感综合征 (AIS) 和 2 型 5α-还原酶缺陷症 (5α-RD2)。
AIS 主要由于雄激素受体 (AR) 基因突变导致雄激素的正常生物学效应全部或部分丧失, 为 X 染色体隐性遗传疾病。根据雄激素抵抗的程度不同，AIS 可分为：
（1）完全性 AIS（CAIS）：出生时外生殖器表现为女性型；通常以原发性闭经就诊；合并单侧或双侧腹股沟疝；附睾，精囊，输精管，前列腺发育不全或缺如；国外报道 CAIS 发病率约占活产男婴的 1:20000-1:64000 [1]。
（2）部分性 AIS（PAIS）：表现型变异较大，可由外生殖器女性表型到外生殖器男性表型合并尿道下裂，阴茎短小以及隐睾；
（3）轻度 AIS：通常外生殖器表型正常，可仅以不育或单纯无精症就诊 [2]。
5α-RD2 属于常染色体隐性遗传病，生理情况下，5α还原酶将底物睾酮转化为生物活性更强的双氢睾酮（DHT）。当编码５α还原酶２型同工酶的ＳＲＤ５Ａ２基因发生突变，酶活性部分或完全缺失，DHT 生成障碍，患者常出现小阴茎、尿道下裂等不同程度雄性化不足的临床特征 [3]。
5α-RD2 的临床特征与 AIS 非常相似，但进入青春期后，AIS 患者往往出现男性乳房发育，而 5α-RD2 患者通常不伴乳房发育且有不同程度的男性化表现。目前临床上常采用患者基线及 HCG 刺激后血浆Ｔ/ＤＨＴ比值明显升高作为 5α-RD2 诊断的参考标准。
本例患者性腺为睾丸，青春期乳腺发育同时血睾酮水平明显增高，染色体核型为 46，XY，符合 PAIS 表现。其弟除无尿道下裂外，其余表现与患者类似。为了进一步证实 AIS 的诊断，我们对本例患者及其家系进行了 AR 基因测序。
AR 基因测序结果显示，患者及其弟弟 AR 基因第 8 外显子内 2691 位碱基突变 (CAG-AAG)，导致雄激素受体（AR）蛋白 897 位氨基酸由丙氨酸变为谷氨酸 (A897E)（图二）。患者母亲、姐姐为相同基因突变携带者（图三），其父 AR 基因测序未见异常突变。
图 1 家系图
Ⅱ2 患者
Ⅱ3 患者之弟
图 2 患者及其弟基因测序图
Ⅱ1 患者之姐
Ⅰ1 患者之母
图 3 患者姐、母基因测序图
AR 基因位于 Xq11-12，包含 8 个外显子，编码 919 个氨基酸。其中外显子 1 编码受体蛋白 N 端的转录激活功能区，外显子 2、3 编码 DNA 结合区，外显子 4-8 编码配体结合域（LBD），4 号外显子 5' 端编码铰链区 [4]。AR 蛋白 LBD 的三维结构由 12 个α螺旋和 4 个β折叠组成，LBD 区的突变可影响 AR 与雄激素的结合，导致 AIS [5]。
目前已经报道的 AR 突变位点多达 1029 个 [6]，自 1999 年起国内共报道 12 例 AIS 家系突变，均为 CAIS 家系，其中 7 例为点突变，突变主要分布在外显子 5、7；一例移框突变 (ΔG2881)；一例无义突变 (Glu441stop)[7,8]。
AIS 患者的治疗应综合考虑社会心理性别、内分泌情况、外生殖器矫形的可能性后决定。本例患者社会性别为男性，已行隐睾固定术，目前予以十一酸睾酮 40 mg 每日 3 次替代治疗以促进阴茎的生长和维持正常的性功能。
本例部分型雄激素不敏感综合征家系见图 1，包括患者、两同胞姐弟以及其父母 (Ⅰ2, Ⅰ1，) 共 5 人，遗传规律符合 X 染色体隐性遗传疾病。诊断 AIS 后对其家族其他成员进行筛查，有助于确定携带者，采取有效的产前诊断措施防止患儿的出生。
参考文献
1. Angeliki Galani, Sophia Kitsiou-Tzeli, Christalena Sofokleous,et al. Androgen insensitivity syndrome: clinical features and molecular defects[J]. HORMONES,2008, 7(3):217-229. PMID: 18694860
2.Alfonsa Pizzo,1 Antonio S,Irene Borrielli,et al. Complete Androgen Insensitivity Syndrome:A Rare Case of Disorder of Sex Development[J]. Obstetrics and Gynecology , 2013, 232696. PMID: 23533861
3. Ganka Douglas,1Marni E,2 Mary L,et al. Consensus in Guidelines for Evaluation of DSD by the Texas Children’s Hospita lMultidisciplinary Gender Medicine Team[J]. International Journal of Pediatric Endocrinology, 2010, 919707. PMCID: PMC2963131
4. Petroli RJ, Maciel-Guerra AT, Soardi FC，et al. Severe forms of partial androgen insensitivity syndrome due to p.L830F novel mutation in androgen receptor gene in a Brazilian family[J]. BMC Res Notes,2011 , 4:173. PMID: 21645389
5. Matias PM, Donner P, Coelho R, Thomaz M, Peixoto C, Macedo S, et al. Structural evidence for ligand specificity in the binding domain of the human androgen receptor. Implications for pathogenic gene mutations. J Biol Chem 2000; 275: 26164_71. PMID: 10840043
6. Gottlieb B, Beitel LK, Nadarajah A,et al. The androgen receptor gene mutations database: 2012 update[J]. Hum Mutat,2012,33(5):887-94. PMID: 22334387
7. 卢建, 王进, 陈光椿, 等. 五个完全性雄激素不敏感综合征家系雄激素受体基因突变的研究 [J]. 中华医学杂志,1999,6.
8. 张曼娜, 张惠杰, 杨军，等. 雄激素受体基因新突变致雄激素不敏感综合征 [J]. 中华内分泌代谢杂志，2009,25（1）:58-62.
编辑｜千月
封面图片来源「shutterstock」
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