协和病例:妙龄少女,为何「男性化」了呢?

2018-03-09 23:01 来源:协和医学杂志 作者:董德鑫,李汉忠
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作者:董德鑫,李汉忠;单位:北京协和医院泌尿外科;通信作者:李汉忠 
本文将刊登于《协和医学杂志》2018 年第 1 期

病例介绍

患者女性,17 岁,学生,主诉「全身多发痤疮、面部变圆 3 年,声音低沉 1 年,多毛、月经量减少半年」,于 2017 年 7 月 18 日收住北京协和医院泌尿外科。

现病史及既往史

患者 3 年前无明显诱因出现面部痤疮,逐步进展至双臂、前胸及背部,无发热、疼痛、瘙痒,未予处理,持续至今。3 年来患者面部逐渐变圆,无面部发红、皮肤紫纹等。1 年前于感冒后出现声音沙哑,自服感冒药治疗,音调未见改善,声音逐渐低沉。半年前患者上唇、面颊、下腹部无明显诱因出现绒毛,逐渐增多、变粗,范围逐渐扩展至大腿内侧,同时出现月经量减少,经期缩短,由 7 天渐减至 3 天。

外院内分泌检查显示:

睾酮 10.60 nmol/L(0.10-0.75),雄烯二酮 >10.00 ng/ml(0.3-3.3),硫酸脱氢表雄酮 >1500 μg/dl(51-321),血皮质醇 756.10 nmol/L(4.0-22.3),促肾上腺皮质激素(ACTH)<1.00 ng/L(<46pg/ml)。

腹部彩超检查提示:

右侧肾上腺区等回声肿块影像,大小约 8.5 cm×6.8 cm。

腹部增强 CT 检查提示:

右侧肾上腺区团块状低密度影,大小约 8.28 cm,增强扫描示病灶内血管丰富,静脉期快速廓清,考虑肾上腺肿瘤。

患者为行手术治疗来北京协和医院就诊并收住院。无特殊既往史及家族史。

入院查体

颜面部、双臂、胸前区、背部多发痤疮;面圆,毳毛增加,胡须明显;下腹部、会阴区及大腿内侧毛发增多,阴毛呈菱形分布,V 期,腹壁及大腿内侧无紫纹。(图 1)

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实验室检查

血常规:白细胞 9.55×109/L,血红蛋白 174 g/L,血小板 219×109/L。

尿常规:白细胞 125 个 /μl,其他正常。

便常规及潜血:正常。

肝功能:谷丙转氨酶 51 U/L。

肾功能:肌酐 51 μmol/L。

红细胞沉降率 6 mm/h,超敏 C-反应蛋白 0.68 mg/L。

影像学检查

胸部 CT 平扫:

双侧胸廓对称,双肺纹理分布均匀,未见明确结节实变。气管支气管通畅,两肺门及纵膈未见明确肿大淋巴结。心影不大。双侧胸膜未见明显增厚。右侧肾上腺区低密度肿物,最大截面约 8.8 cm ×6.4 cm,平扫 CT 值约 40 HU,肝右叶受推挤,肝右后叶点状稍高密度影。胆囊充盈欠佳,胆囊壁略增厚。

腹部增强 CT 检查:

右侧肾上腺区见团块状低密度影,大小约 8.28 cm,增强扫描显示病灶内血管丰富,静脉期快速廓清,考虑肾上腺肿瘤(图 2)。

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泌尿系统超声检查:

右肾长径 11.5 cm,左肾长径 11.4 cm。双肾大小未见异常,结构清,肾盂、输尿管未见扩张。膀胱充盈良好,内壁光滑,未见明确结石及占位。排尿后膀胱空虚。

肾静脉和下腔静脉超声:

双侧肾静脉、下腔静脉均未见明显异常。

PET/CT 检查:

右侧肾上腺区可见低密度团块影,呈不均匀放射性摄取增高,大小 8.9 cm × 6.6 cm × 6.9 cm,最大标准摄取值(SUV max)6.2,考虑恶性病变可能。

内分泌检查

皮质醇系列:

血皮质醇 32.95 μg/dl【8am】,26.77 μg/dl【4pm】(4.0-22.3),ACTH <5.00 pg/ml(<46pg/ml),24 h 尿游离皮质醇 265.72 μg/24 h(12.3-103.5)。17α羟孕酮 5.00 ng/ml(卵泡期 0.10-0.80,黄体期 0.27-2.90,妊娠晚期 2-12 )。

嗜铬系列:

去甲肾上腺素 17.72 μg/24 h  (16.69-40.65),肾上腺素 1.90 μg/24 h(1.74-6.42),多巴胺 159.87 μg/24 h(120.93-330.59)。

原醛系列:

血浆肾素活性 0.58 ng•ml-1•h-1(0.93-6.56),血管紧张素Ⅱ74.55 pg/ml(25.3-145.3),醛固酮 23.54 ng/dl(6.5-29.6)。

激素系列:

促黄体生成素 4.04 IU/ml,孕酮 1.83 ng/ml,促卵泡成熟激素 7.40 IU/ml,雌二醇 75.02 pg/ml,睾酮 2.55 ng/ml(0.10-0.75),硫酸脱氢表雄酮 DS 1291.9 μg/dl(51-321)。

奥曲肽受体显像:

阴性。

第一次多学科讨论

放射科:

外院腹部及盆腔增强 CT 片提示,右侧肾上腺区等回声肿物,最大直径约 8.8 cm,动脉期强化明显,静脉期快速廓清,考虑肾上腺肿瘤,恶性可能,但不能除外少见的良性肿瘤,如肾上腺嗜酸性细胞腺瘤。

核医学科:

PET/CT 提示右侧肾上腺区低密度肿瘤,呈不均匀放射性摄取增高,大小约 8.9 cm ×6.6 cm × 6.9 cm,SUVmax 6.2,考虑恶性病变可能性大。

泌尿外科:

患者为 17 岁女性,有面部变圆等库欣综合征表现,有典型痤疮、声音低沉、多毛、月经减少等男性化表现,内分泌检查提示睾酮和硫酸脱氢表雄酮明显升高,高皮质醇血症和 ACTH <5 pg/ml。腹部 CT 示右侧肾上腺区肿瘤约 8 cm。诊断方面:定位诊断为右侧肾上腺区肿瘤,定性诊断肾上腺皮质来源库欣肿瘤,皮质癌可能性大。治疗方面:患者肾上腺肿瘤较大,约 8 cm,根据指南推荐,建议行开放手术,术中细致操作,避免肿瘤破裂,尽可能彻底切除周围脂肪组织。

内分泌科:

结合病史及实验室检查结果,考虑右侧肾上腺占位为皮质来源肿瘤可能,肾上腺皮质癌待除外。患者目前皮质醇水平升高,围手术期密切监测生命体征、电解质、神智变化,予糖皮质激素补充治疗。

麻醉科:

患者按美国麻醉医师协会 (ASA) 麻醉分级标准为 ASA 2 级,限期手术。患者主要表现为雄激素过量及皮质醇升高,需监测血压、心率、出入量、电解质,长期皮质醇升高往往合并精神症状,必要时可请相关科室会诊;向患者及家属交待围手术期心脑血管意外、皮质醇危象等风险。

重症医学科:

围手术期维持血流动力学稳定,必要时可返 ICU 病房。

手术情况

向患者及家属充分交待病情和手术风险,患者及家属积极要求手术。遂于 2017 年 7 月 24 日在全麻下行经腹入路右侧肾上腺区皮质肿瘤根治性切除术,术中见右侧肾上腺区肿瘤直径约 8.8 cm,包膜完整,边界尚清。手术过程顺利,完整切除右侧肾上腺及肿瘤和肾上极周围脂肪组织,切除肿瘤包膜完整。术中失血量少,未输血。

术中留置尿管 1 根、肝下引流管 1 根。术后患者拔除气管插管,清醒状态后安返病房。

术后病理

术后常规病理回报:(右侧肾上腺区)肿物 1 个,大小约 10 cm × 7 cm × 6 cm,重 183.6 g,表面包膜完整,尚光滑,局部结节状(图 3A)。肿物已被临床切开,切面金黄、实性、质地中等(图 3B)。另见部分脂肪组织,总体积 5 cm × 4 cm × 2 cm,未见特殊,未触及明确淋巴结样组织。

病理诊断:肾上腺嗜酸细胞腺瘤,生长活跃,因肿瘤体积较大,经科室讨论及查找文献,考虑为恶性潜能未定的肾上腺嗜酸细胞腺瘤,请密切随诊。免疫组化:Melan-A(+),Calretinin(+),Syn(+),CgA(-),α-inhibin(部分+),vimentin(-),Ki-67(index 3%)(图 3C)。

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第二次多学科讨论

放射科:

肾上腺嗜酸细胞腺瘤的影像学检查缺乏特异性,其特点主要是血管成分少,脂肪含量少,无明显坏死征象等。CT、核磁等检查主要用于肿瘤的定位,对于良、恶性鉴别困难。

内分泌科:

肾上腺嗜酸细胞腺瘤通常以无功能瘤居多,少部分肿瘤伴 1 有激素分泌异常,则可出现库欣综合征、女性男性化、男性女性化等特异性临床表现。术前与肾上腺皮质肿瘤和皮质癌等鉴别困难。该患者术前皮质醇水平升高,术后需要糖皮质激素替代治疗,推荐口服强化可的松,并逐步减量。

泌尿外科:

肾上腺嗜酸细胞腺瘤为临床罕见肿瘤,大多数为无内分泌功能的良性肿瘤,仅少数伴激素异常分泌,部分具有恶变倾向,治疗以手术切除为主。本例患者术中肿瘤切除干净彻底,术后病理为恶性潜能未定的肾上腺嗜酸细胞腺瘤,术后需密切随诊。该肿瘤具有内分泌功能,临床表现高皮质醇症和男性化,术后需予激素替代治疗,并逐步减量。

病理科:

肾上腺嗜酸细胞腺瘤几乎全部由胞质富含嗜伊红颗粒的上皮细胞组成,光镜下肿瘤细胞体积较大,细胞间可见纤维组织分隔。特异性超微结构特点显示胞质内含有丰富的异形线粒体,其次为嗜伊红染色强阳性的颗粒状胞质。良、恶性鉴别主要依靠 Weiss 评估系统改良后的评价标准 [1]。本例 Ki-67 为 3%,有潜在恶性潜能,应密切随访。

最终诊断

肾上腺嗜酸细胞腺瘤。

术后随访

患者术后给予糖皮质激素替代治疗。术后 3 天给予口服氢化可的松片 40 mg/d,早期 2 周减少半片,逐步减量。2 个月后电话随访,患者服用氢化可的松片 20 mg/d,无肾上腺皮质功能低减表现,正常上学。

术后 1 周复查:血皮质醇 4.41 μg/dl,ACTH <5.00 pg/ml,24 h 尿游离皮质醇 365.12 μg/24 h,睾酮 <0.1ng/ml,硫酸脱氢表雄酮 14.9 μg/dl。因行激素替代治疗,皮质醇仍处于高水平,但雄激素水平已在正常范围。

讨论

嗜酸细胞腺瘤可发生在肾脏、唾液腺、甲状腺、甲状旁腺、垂体、胸腺等器官,但发生在肾上腺皮质的嗜酸细胞腺瘤为临床罕见,由 KaKimoto[2-3] 等于 1986 年首次报道。肾上腺嗜酸细胞腺瘤可于各年龄段发生,以成年女性多见,男女发病率之比约 1:2.5,肿瘤多单侧发生,左侧与右侧发生率比约 3.5:1。

肾上腺嗜酸细胞腺瘤通常不具特异性临床表现,多为体检发现,部分患者可出现上腹痛、呕吐、高血压等非特异性症状。若肿瘤伴有激素分泌异常,则可出现库欣综合症、女性男性化、男性女性化等特异性临床表现。肾上腺嗜酸细胞腺瘤以无功能瘤居多,国外 52 例报道中,仅 6 例表现为内分泌功能异常,其中 2 例皮质醇增多症,2 例女性男性化,1 例男性女性化,1 例男性乳房发育 [3-4]。

肾上腺嗜酸细胞腺瘤的影像学表现缺乏特异性,其特点主要是血管成分少,脂肪含量少,无明显坏死征象等。CT 平扫提示肿瘤密度与肾实质相近, 增强后肿瘤可呈一定程度强化,但仍略弱于肾实质的强化。MRI 检查肿瘤呈反向梯度,回声成像时信号不减弱。因此,影像学检查主要用于肿瘤定位,及肿瘤性质和其他疾病的辅助诊断。

肾上腺嗜酸细胞腺瘤的诊断主要依赖病理诊断:瘤体剖面呈金黄或棕色,恶性倾向者多为灰红色或鱼肉样;组织学上,瘤体全部或几乎全部由胞质内富含嗜伊红颗粒的上皮细胞组成,内含丰富的呈齿状、管状或立体排列的颗粒状胞质,细胞间可见纤维组织分隔;特异性超微结构特点为胞质内含有丰富的异形线粒体,其次为嗜伊红染色强阳性的颗粒状胞质。

鉴别良、恶性肾上腺嗜酸细胞腺瘤主要依靠基于 Weiss 评估系统改良后的新评价标准 [1-3]:

(1)核异型大小;

(2)核分裂指数大于或等于 5/50 每高倍视野;

(3)不典型核分裂;

(4)透明细胞占全部细胞 ≤ 25%;

(5)肿瘤细胞呈弥漫性分布;

(6)肿瘤坏死;

(7)静脉侵犯;

(8)窦状样结构浸润;

(9)包膜浸润 [1]。

以上 9 个组织学检查标准各赋值 1 分,大于 3 分则被分类为恶性。其中核分裂指数、不典型核分裂、静脉或包膜侵犯及肿瘤坏死是典型的病理组织学检查的恶性指标,疾病预后与核分裂指数和浸润的关系最为密切。

肾上腺嗜酸细胞腺瘤的治疗主要采用腹腔镜或开腹手术。肾上腺肿块直径大于 6 cm 时建议开腹手术切除。对于转移性嗜酸细胞腺瘤,若转移较为局限,也建议积极手术治疗 [5-6]。

专家点评

泌尿外科李汉忠教授:

肾上腺嗜酸细胞腺瘤临床罕见,由 KaKimoto[2-3] 等于 1986 年首次报道。肾上腺嗜酸细胞腺瘤可于各年龄段发生,以成年女性多见,患者大多无内分泌功能异常和特异性临床表现,本例表现库欣综合症和女性男性化特性表现,因具有肾上腺自主分泌功能。

肾上腺嗜酸细胞腺瘤术前诊断困难,临床表现和影像学检查缺乏特异性,容易误诊漏诊。最终诊断依据病理,良、恶性鉴别主要依靠 Weiss 评估系统改良后的新评价标准。

肾上腺嗜酸细胞腺瘤的治疗主要为手术治疗。本例患者肿瘤直径大于 8 cm,选择经腹开放手术,行肾上腺区肿瘤根治性切除术,完整切除肿瘤、肾上腺及周围脂肪组织。针对肾上腺嗜酸细胞腺瘤术前诊断困难的特点,建议术前均按照恶性肾上腺皮质癌行根治手术,无论病理是否为恶性,均达到根治切除的目的,减少复发和转移机会。

本文来源:协和医学杂志(微信号: xieheyixue)微信公众号授权转载。

编辑: 文千月

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