CKD 患者中不确定磷结合剂获益与风险,如何拨开迷雾

2018-02-22 12:10 来源:丁香园 作者:苏国彬
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在慢性肾脏病(CKD)患者中,高磷血症直接或间接改变甲状旁腺激素(PTH)、骨化三醇、成纤维细胞生长因子 23(FGF-23) 等骨与矿物质代谢相关的激素。观察性研究提示高磷血症与心血管疾病和死亡相关。实验室研究也提示外源性磷摄入直接刺激钙化病理过程。高磷血症似乎能引起骨骼疾病和心血管疾病,因此用于降低血磷的磷结合剂被批准用于高磷血症,认为具有降低高磷血症引起的相关并发症的作用。

来自美国华盛顿大学的 Bryan Kestenbaum 等对磷结合剂在 CKD 患者中的获益与风险进行述评,发表在最近一期的 AJKD 杂志上。

在本期的 AJKD 论坛上,St. Peter 等报告了全美维持性透析患者中,磷结合剂使用率以及随时间变化的趋势。 2006 年全美透析患者磷结合剂的使用率为 75%,截止至 2013 年仍持续维持此高使用率。但是,在此期间由于透析病人的增长,用于此药物的花费增加了 67 亿美元。

为什么一个没有临床试验证据提示获益的药物,能在慢性疾病患者达到如此高的使用率?首先,积极的营销手段,利用观察性数据提示高磷血症与心血管疾病的联系、实验室的动物数据也提示外源性磷摄入诱导钙化过程。假想药物治疗能改变这一病理生理过程。其次,所谓的专家指南和质量改进创议,倡导临床实践中检测血磷,推荐治疗高磷血症。最重要的是,专家指南指出,即使血磷< 6.5 mg/dL,也适用于药物治疗,还建议重复实验室测试。这些都助长了磷结合剂的高使用率。

如何拨开迷雾: 磷结合剂的临床试验 

磷结合剂的临床试验指明了这种广泛使用、且价格昂贵药物的获益与风险的唯一出路。那么,应该使用怎样的临床设计?怎样的研究人群?治疗措施以及研究结局如何设定呢?

试验设计

考虑临床适用性,建立使用三组对照临床试验:含钙磷结合剂、不含钙磷结合剂和安慰剂。这种设计有助于明确含钙磷结合剂的可能毒性。如果不使用安慰剂对照,使用「不治疗」组,可以增加外部真实性,因为在临床实践中,本身就不会使用安慰剂,并减少进行临床试验的花费。需要注意的是,使用「不治疗」可能会导致由于不能设立盲法,对主观指标的评估带来偏倚。

对照选择

在临床设计中,由于磷结合剂已经在透析患者中广泛使用,最容易产生争议的地方是血磷达到什么水平将成为纳入人群。对于达到这一血磷水平的患者,可能被分配至不治疗组。因此,如何订立血磷上限值,在不治疗组中,如何设定如果患者出现严重的高磷血症时如何进行补救。如果符合纳入标准患者广泛存在不愿意接受安慰剂或不治疗,那么可能需要进行另外一种设计,如设立不同目标血磷水平作为对照组。

评价结局

考虑高血磷存在潜在心血管疾病以及骨病的影响,磷结合剂的临床试验的结局指标应考虑心衰的发生、症状与功能性评估(如正常活动下短期程度、步行距离等)、复合心血管结局发生(心衰、心梗、周围血管病、中风、心血管相关死亡)。骨病方面的指标包括骨折以及一些骨骼影像或活检指标。

期待在 CKD,尤其是透析患者中,磷结合剂的随机对照试验,明确其获益与风险。

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编辑: 徐德宇

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