郭艺芳，主任医师，教授，医学博士，博士生导师。河北省人民医院副院长，兼任中国医师协会心血管内科医师分会常委（兼高血压工作委员会副主委）、中国医师协会高血压专业委员会常委、中华医学会老年医学分会委员、中国老年医学学会高血压分会副会长、河北省医学会老年医学分会主委、河北省医师协会高血压分会主委。《中华内科杂志》、《中华老年医学杂志》、《中华心血管病杂志》、《中华全科医师杂志》编委，《中华高血压杂志》与《中国心血管杂志》常务编委。
2017 年欧洲糖尿病年会召开前夕，郭艺芳教授曾将即将公布的多项随机化临床试验结果，即 ACE 研究（阿卡波糖 vs 安慰剂）、TOSCA IT 研究（噻唑烷二酮 vs 磺脲类药物）以及 EXSCEL 研究（艾塞那肽 vs 安慰剂）进行分析。这三项研究结果对于进一步了解降糖药物的心血管效应具有重要意义。
EXSCEL 研究旨在探讨与安慰剂相比，在常规治疗基础上加用艾塞那肽（每周一次）对 2 型糖尿病患者心血管结局的影响。共纳入 14752 例 HbA1C 为 6.5%～10.0% 的 2 型糖尿病患者，在常规治疗的基础上随机接受艾塞那肽（每周一次）或安慰剂治疗。主要有效性终点与主要安全性终点均为由心血管死亡、非致死性心梗与非致死性卒中所组成的复合终点。
本研究始于 2010 年初，2017 年 5 月份赞助商宣布了本研究的初步结果：伴有不同心血管风险程度的 2 型糖尿病患者应用艾塞那肽治疗达到安全性终点（即该药不增加受试者不良心血管事件发生率）。在有效性终点方面，虽然艾塞那肽治疗组患者主要复合终点事件（心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中）发生率有降低趋势，但未达到统计学显著性差异。这就意味着艾塞那肽可以安全用于 2 型糖尿病患者，但不能提供额外的心血管保护作用。
自从 10 年前文迪雅事件后，美国 FDA 要求新上市的降糖药物均应进行心血管安全性评估。GLP-1 激动剂问世后，人们对其临床应用前景普遍看好，并且利西拉来、利拉鲁肽、索马鲁肽等已经先后完成其心血管安全性试验，这些研究证实此类药物具有良好的心血管安全性，为期临床推广应用奠定了坚实基础。
然而，此类药物是否具有心血管保护作用同样是人们非常关注的问题。传统降糖药物如二甲双胍、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、糖苷酶抑制剂以及胰岛素均缺乏心血管获益的临床研究证据。新型口服降糖药物的上市，重新燃起国内外学者对于降糖药物心血管保护作用的希望。EMPA-REG 研究率先证实，SGLT-2 抑制剂恩格列净不仅具有可靠的降糖作用，且能较传统降糖药降低伴心血管病的 2 型糖尿病患者的不良心血管事件风险。
此后结束的 LEADER 研究和 SUSTAIN-6 研究则分别证实 GLP-1 激动剂利拉鲁肽与索马鲁肽同样会带来心血管获益。然而，应用同类药物利西拉来所完成的 ELIXA 研究却显示，近期发生急性冠脉综合征的 2 型糖尿病患者接受该药治疗对于主要心血管终点事件发生率无显著影响。
关于 EXSCEL 研究的详细数据公布，不仅有助于人们深入认识艾塞那肽的心血管效应，更有助于进一步解析 GLP-1 类降糖药的作用机制。虽然同类药物具有相似的作用机制，但不同药物的分子结构与药代动力学特点均有不同，其临床作用肯定会存在一定差异。GLP-1 类药物的降糖作用与心血管保护作用也同样如此。
在解析新型降糖药物临床试验结果时需要特别注意两个问题：1. 与 UKPDS、VADT、ACCORD 与 ADVANCE 等降糖治疗试验不同，近年来先后结束的关于 DPP-4 抑制剂、SGLT-2 抑制剂以及 GLP-1 激动剂的临床试验并不能反映降低血糖水平对于糖尿病患者心血管终点事件的影响，因为在这些关于新型降糖药物的随机化对照试验中，不同治疗组之间血糖水平相同或者非常接近，其研究结果只能代表特定药物的心血管效应，与血糖降低幅度无关；
2. 这些关于新型降糖药物的研究结果所揭示的心血管效应是相对、而非绝对的。由于这些研究均是在常规治疗基础上分别应用安慰剂与试验药物，因而其结果所反映的是相对于传统降糖药而言、新型药物的心血管效应。例如，EMPA-REG、LEADER、SUSTAIN-6 研究分别显示恩格列净、利拉鲁肽或索马鲁肽较对照组显著获益，说明新型药物较传统降糖药物在心血管保护作用方面具有明显优势，但不能代表其净效应。
2015 年发表的一项大型队列研究显示，与配对病例相比，除二甲双胍外，其他降糖药物均不同程度增加糖尿病患者的 5 年死亡率（原文见「Mortality in Individuals Treated with Glucose Lowering Agents: a Large, Controlled Cohort Study. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Dec 17:jc20153184」。该研究结果显示「Excess mortality differed across glucose-lowering agent therapies compared to matched controls without glucose-lowering agents, even after adjusting for observable characteristics. Only metformin monotherapy was not associated with increased 5-year mortality compared to matched controls」）。
因此这些试验结果只能反映新型降糖药物是否优于传统药物。只有进行真正意义上的安慰剂对照试验，才能明确论证某种特定降糖药的心血管效应。但出于伦理学角度考虑，这样的临床研究是不可能实施的，因此这个问题可能永远不会有答案。
本文来源：郭艺芳心前沿
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