发现胰岛素的 100 年后，我们将如何治疗糖尿病？对于 T2DM，使用选择性胰岛素增敏剂或预防 β 细胞去分化或许有效；对于 T1DM，答案或许是通过促进肠道分泌胰岛素来改善疾病结局。
美国哥伦比亚大学医学中心 Domenico Accili 博士对此所做的大量基础研究已有卓越成果，并可期待其转化为临床应用。而 Accili 博士也因此被授予 2017 ADA 班廷奖。
在今年 ADA 年会班廷奖环节现场上 Accili 博士带来了题为《糖尿病的新生物学》（The New Biology of Diabetes）的获奖演说，就未来糖尿病的治疗研究进行精彩讲解。
Domenico Accili, MD
近 30 年糖尿病领域进展情况
在 Accili 博士看来，「近 30 年」来的糖尿病领域进展和困境主要在于以下几个方面：
1、 单药治疗非常有必要，而现状却是联合用药被临床医生广泛使用；
2、重新探索、认识双胍的作用，开始使用胰岛素增敏剂；
3、基础研究为最新药物类别奠定了基础；
4、目前的治疗方法可以延缓疾病进展，但不能逆转或控制疾病；
5、糖尿病发生的两大关键原因——胰岛素抵抗和β-细胞功能障碍尚未得到解决
6、随着糖尿病心血管研究结果的陆续公布，行业相关研究和资金投入正在退出这一领域，但这并不意味着该问题已得到解决，而可能是相关研究已出现了财务困难。
Accili 博士认为，「借助比既往更为有力的生物学工具，我们对糖尿病发病机理、胰岛素抵抗和β细胞功能衰竭的认识已经达到了一个关键阶段，并能针对疾病的根本原因设计新的药物。因此，对于糖尿病的治疗，我们有可能取得决定性的进展。」
降糖治疗的未来——FOXO 基因对胰岛素和胰高血糖素的作用
在胰岛素依赖性转录因子的研究中，Accili 教授发现了 FOXO 基因可影响胰岛素和胰高血糖素的作用。FOXO 基因具有调节胰岛素、瘦素、肝葡萄糖产生、甘油三酯合成、胆酸成分、β细胞功能、肠道细胞祖细胞分化、动脉粥样硬化、内皮功能等作用，作为一个明显的靶点，这一发现为糖尿病治疗研究开启了一扇门。
研究显示，FOXO 与严重肝胰岛素抵抗中的高血糖症有关。在基因水平上，FOXO 可促进葡萄糖-6-磷酸酶基因转录、与 SIN3A 结合抑制葡萄糖激酶基因转录。
Accili 博士预测, 抑制 FOXO 可以抑制可以葡萄糖-6-磷酸酶的活性、促进葡萄糖激酶的活性，从而使血糖降低。
经过大量的工作，Accili 博士在最终的细胞学分析后，发现仅有少数的抑制剂可选择性地增加胰岛素敏感性且不增加脂肪生成，最终筛选出 15 个 FOXO 抑制剂。
Accili 博士认为，我们有可能通过调节胰岛素信号的关键节点来提升或降低个体的生物敏感性；这也就解决了长期以来药物研发的痛点——非限制性转录因子问题；同时也意味着我们有可能选择性地逆转胰岛素抵抗。因此，新一代的胰岛素增敏剂或将会出现。
糖尿病患者β细胞的未来——FOXO 或可矫正β细胞功能
众所周知，β细胞内在敏感性导致的功能衰竭，正是患者容易产生胰岛素抵抗并发展为糖尿病的原因。
糖尿病患者的胰岛异常则主要表现在三个方面：
1、胰岛素对刺激的反应减弱；
2、β-细胞数量减少；
3、胰高血糖素反应失常。
而在 Accili 博士的研究中发现，Foxo 和以上现象均相关。
通过细胞示踪技术发现，在糖尿病进展过程中，β细胞并非减少，而是发生了去分化。
在高血糖的压力下，β细胞失去了将葡萄糖、氨基酸和脂质进行相互转换的能力。脂肪酸氧化会激活 FOXO，从而防止脂质过度利用及由此产生的毒性代谢物的积累。
如果高血糖现象不能快速得到解决，FOXO 会迅速衰竭。当高血糖时间过长时，β细胞会逐渐转化为脂质氧化，最终减少胰岛素的分泌。
Accili 博士认为，「如果β细胞没有因凋亡而死亡或陷入高级细胞变性的状态，而是以去分化细胞的形式休眠，那么即使在高血糖发生后，仍有可能使其重新转变为健康的β细胞」。
T1DM 治疗的未来——FOXO1 抑制剂或可产生胰岛素分泌细胞
对于 T1DM 治疗前景来说，Accili 博士认为在肠道内培植可分泌胰岛素的细胞，从而代替β细胞，或许是一种治疗 T1MD 的方式。研究显示，将 Neurog3-Foxo 基因移除后，肠道内的胰岛素阳性细胞量增加；采用 iPS 技术可将分化的细胞诱导为类肠道细胞，通过 FOXO1 抑制剂的作用在肠道类器官中产生具有胰岛素分泌功能的细胞。
短短的报告不过一小时，而花费的确是研究者半生的心血，从班廷和白斯特将胰岛素发现并投入临床，到现在五花八门的胰岛素及口服药物，糖尿病患者在治疗过程中已能够获得较好的治疗效果，然而面对糖尿病发病机制、糖尿病具体分型、糖尿病最佳治疗方式……人类还在不停地探索过程中。
所以 Accili 博士这样的致力于基础研究的专家是值得敬仰的，他们是探索路途中的明灯，用一生的心血，照亮糖尿病领域发展的道路，糖尿病患者的希望之途。
