28 岁青年男性，因失代偿性肝病需进行肝移植。7 年前患者因复杂性胆石性胰腺炎行胆囊切除和远端胰腺切除，当时肝功能异常，肝脏活检结果提示：慢性肝炎并 1/4 组织出现纤维化，病因不明。5 年前，出现食管静脉曲张出血，但未进一步进行检查。6 个月前，出现黄疸、瘙痒，不久后出现肝性脑病。1 月前，肝活检结果提示：病因不明的肝硬化。无肝病、胆石症家族史。
这么年纪轻轻就肝硬化了？近期 Clin Gastroenterol Hepatol 杂志上刊载了这样一个病例。
患者入院后查体示：黄疸、腹水、下肢凹陷性水肿，余未见明显异常。实验室检查：肝功示：TBIL 11.4，DBIL 5.7，IBIL 5.7，AST 199，ALT 107，ALP 168，GGT 357。病毒学指标、自身免疫性抗体、代谢指标阴性。1 个月前的肝活检 HE 染色（图 A）可见小叶实质淤胆型肝细胞，门管区未见真正胆管，可见门静脉和肝动脉分支；CK7 的免疫组化染色（图 B）提示门管区轻度炎性浸润和胆管增殖形成的旁小叶交界区纤维化发展，稀疏可见门管区和间隔区 IgG4 阳性的浆细胞。
患者为年轻男性，且曾患有胆石症和胆汁性肝硬化，考虑「进行性家族性肝内胆汁淤积症 3 型（PFIC-3）」可能性大。患者的基因检测示：ABCB4 基因出现纯合无义突变以及一种临床意义未知的突变。
患者出现 ABCB4 基因缺陷可发生 PFIC-3，ABCB4 基因位于常染色体 7q21 区域，跨距 74kb；cDNA 全长 4.1kb，包括 28 个外显子，编码的 MDR-3 糖蛋白主要在肝脏、B 淋巴细胞、心脏和肌肉等组织中，尤其在肝毛细胆管膜上表达，而 MDR-3 糖蛋白是胆汁磷脂分泌过程中小管磷脂转运器。患者体内磷脂酰胆碱缺乏引起胆汁酸中毒，导致胶束破坏，胆管结石形成，进展性破坏小胆管。
ABCB4 基因突变可出现胆囊结石、新生儿胆汁淤积，急性胆源性胰腺炎复发、妊娠期肝内胆汁症和青年胆汁性肝硬化等情况，而确诊需依赖组织学和分子学检测。曾经患有胆汁淤积甚或胆石症且年龄小于 40 岁的患者应高度怀疑存在 ABCB4 基因缺陷，若患者血清中 GGT 水平显著上调则可提示为 PFIC-3。
该病需与低磷脂相关的胆汁淤积综合征（LAPC）相鉴别，两者均青年多发。本例患者基因检测显示 ABCB4 基因出现纯合无义突变以及一种临床意义未知的突变，通常 ABCB4 基因出现杂合性突变可导致 LPAC，而出现纯合子突变则可导致 PFIC-3，因此 PFIC-3 和 LAPC 可能是同一种疾病的不同表现形式。患者基因检测发现存在两种突变，而这两种突变联合出现则可导致更严重的疾病，即 PFIC-3。
目前针对 PFIC-3 的治疗包括对症治疗（熊去氧胆酸缓解瘙痒症状）和肝移植（失代偿性肝硬化和难治性瘙痒）。患者于我院就诊 1 年后接受肝移植手术，术后 1 年整体恢复良好。结合上述病例，对于出现病因不明的胆汁性肝疾病和胆汁淤积的青年患者，即使患者无家族史，也应高度怀疑患者存在表现为结合型高胆红素血症的遗传性疾病。
