HR(+)Her-2(-)绝经后晚期乳腺癌药物选择:谁与争锋 or 珠联璧合?

2016-12-10 08:33 来源:丁香园 作者:哈尔滨医科大学附属二院乳腺外科 陈晰教授
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面对 ER(+)Her-2(-)晚期乳腺癌,如果患者没有危及生命的内脏转移,一般考虑内分泌解救治疗。可选择的药物较多:不同机制的 AI、氟维司群、依维莫司、CDK46 抑制剂,甚至三苯氧胺,而哪些药物疗效更好、副作用更少是患者和医生都最关注的问题。

内分泌一线解救治疗

在内分泌一线解救治疗中单药氟维司群 500 mg 和 Palbociclib+来曲唑两种方案均表现不俗。

First 研究中,单药氟维司群 500 mg PFS 为 23.4 个月,较单药阿那曲唑 1 mg 显著提升 10 个月以上,且明显提升 OS 至 54.1 个月,降低死亡风险 30%(P = 0.04)。

PALOMA-2 试验中,与单药来曲唑 2.5 mg 相比,Palbociclib(CDK46 抑制剂)+来曲唑明显提升 TTP 时间至 24.8 个月,降低复发风险达 42%(HR ,0.5 P<0.001),疗效显著。

2016 ESMO 公布的 MONALEESA-2 研究中期分析结果令人振奋,因试验达到预定分析事件数(243 例疾病进展或死亡),故中期揭盲,Ribociclib(CDK46 抑制剂)+来曲唑组,PFS 显著长于安慰剂+来曲唑组的 14.7 个月,且试验组 PFS 尚未达到,与来曲唑组相比 ORR(52.7% vs 37.1% P = 0.00028)和 CBR(80.1% vs 71.8%,P = 0.02)也显著提高,基于此肯定结果,研究提前终止。MONALEESA 研究极大巩固了 CDK46 抑制剂+AI 在内分泌一线解救治疗中的地位。

在内分泌一线解救治疗中,之前未经任何治疗的非内脏转移患者更适合给予单药氟维司群 500 mg 治疗,经历过内分泌治疗人群适合 CDK46 抑制剂+AI 方案。无论单药氟维司群 500 mg(Falcon,SAEs:13.2%)还是 CDK46 抑制剂+AI 组合(PALOMA-2,SAEs:19.6%)严重副反应发生率均低于 20%,在控制疾病进展的同时,也基本保护了患者的生存质量,达到效量双赢。

内分泌二线解救治疗

面对再次复发转移 ,相比内分泌一线解救治疗,内分泌二线解救治疗并不轻松。需要着重控制导致肿瘤细胞增殖的 3 个关键点:ER 通路、CDK 通路、mTOR 通路。阻断 ER 通路是根本所在,若同时切断 CDK 或 mTOR 通路,则疗效更为显著,当然治疗效果与副作用亦成正比。

BOLERO-2 研究基于对 ER 通路与 mTOR 通路同时控制,入组绝经后非甾体 AIs 治疗失败的 ER+ 的 MBC 患者,依维莫司+依西美坦组比依西美坦单药组显著提升中位 PFS 至 6.9 个月,显著降低复发风险达 57%(HR:0.43 P<0.001)。

PALOMA-3 研究基于强化控制 ER 通路同时控制 CDK 通路,入组经内分泌治疗失败的 HR+, Her2-绝经后 MBC 患者,氟维司群+Palbociclib 联合方案效果令人惊喜:中位 PFS 延长至 9.2 个月,复发风险降低达 58%(HR,0.42 P<0.01),而多重控制阻断后副作用也很显著:3 级以上粒细胞下降高达 62%(3 级 53.3%、4 级 8.7%)、。

二线解救治疗中选择性雌激素受体调解剂氟维司群、mTOR 抑制剂依维莫司、CDK-46 抑制剂 Palbociclib 都崭露头角,那么强化控制 ER 通路同时控制 mTOR 通路疗效如何呢?

在今年正在召开的第 39 届圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)上,来自纽约蒙特菲尔-爱因斯坦癌症中心的 Noah S Kornblum 博士带来了 PrECOG0102 II 期临床试验中的最新结果:将 ER(+),Her-2(-)AIs 抵抗的 MBC 患者随机双盲法分为两组,氟维司群+依维莫司组 64 例,依维莫司+安慰剂 66 例,中位年龄 61 岁,主要研究终点是 PFS,计划发生 98 个事件后试验揭盲。最终联合组以中位 10.4 个月 PFS 显著延长 TTP,下调复发风险达 39%(HR,0.61 P=0.02)。

10.4 个月是迄今为止内分泌二线解救治疗中最长的中位 PFS,充分体现氟维司群+依维莫司这套组合方案的疗效,但报告人亦指出应用联合方案后,副反应明显,由其二级以上口腔炎发生率达 32%,与 BOLERO-2 33% 发生率相当,严重降低患者生活质量,影响依从性。

2016 ASCO 报道的 SWISH 研究中,应用含糖皮质激素的漱口水能大幅减少二级以上口腔炎发生率 90% 以上,同时缓解进食和口腔疼痛,是预防口腔炎的标准方案,后续研究 BOLERO-4 关于预防口腔炎的数据也将在 2016 SABCS 上公布。

内分泌二线解救治疗,任重而道远,如何既能延长患者生存时间,又能保持生存质量,是解救治疗的难点也是重点。未来我们期待疗效更好副作用更少的组合方案问世,为广大晚期患者带来福音。

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哈尔滨医科大学附属二院乳腺外科 陈晰教授发自美国圣安东尼奥

作者简介

陈晰教授,医学博士、博士后、硕士研究生导师,中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员,黑龙江省医学会乳腺疾病青年委员会副主任委员,哈尔滨医科大学附属二院乳腺外科副主任。曾发表 sci 文章共 12 篇,主持国家自然基金 1 项,主持国家自然科学基金、黑龙江省中医药管理局重点课题等多种科研课题项目,现为国家自然科学基金一审评委。

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编辑: 张莹

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