高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟和缺乏体育锻炼是缺血性卒中的危险因素，针对以上危险因素进行干预是目前显著降低缺血性卒中发病和复发的主要手段，但这些措施并不能显著化解缺血性卒中的高发生率和高复发率，寻找其他危险因素并对其进行积极干预是进一步降低缺血性卒中发病和复发的新策略。牙周病是指发生在牙周支持组织的各种疾病，而通常所指的牙周病是由日常生活中黏附在牙齿表面生物膜或牙菌斑上的致病微生物引起的炎症性疾病，包括牙龈炎和牙周炎。细菌侵入牙龈和牙周组织引起局部炎症，机体保护性产生体液和细胞免疫反应，细菌以及机体的免疫反应都会释放水解酶等物质，进而造成牙周组织的破坏。牙龈炎只发生于牙龈组织，是最轻度的牙周病；牙周炎可进一步累及牙龈、牙周膜、牙槽骨和牙骨质等牙周支持组织，造成牙周袋形成、牙槽骨吸收、牙齿松动、移位和咀嚼无力，严重者全口牙齿脱落，为牙周病的最严重阶段。近年来，牙周病与缺血性卒中的相关性日益受到关注。
1 牙周病与缺血性卒中的传统危险因素
1.1 高血压
既往研究表明，牙周病可导致高血压，甚至还出现了“牙科高血压”这一术语。最近的流行病学研究也证实，维吾尔族成年人慢性牙周炎与高血压独立相关。牙周病可通过炎症和免疫、细菌感染、氧化应激导致血管功能失调，还可能通过胰岛素抵抗或高血糖引起代谢紊乱，通过与牙周炎相关的牙龈组织的肾素一血管紧张素系统而导致高血压。
1.2高脂血症
Fentoglu等的研究显示，血脂代谢紊乱者牙周状况较血脂正常者差，血浆促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素（interleukin，IL）-6在牙周病与高脂血症的联系中起着重要作用。其可能的机制包括：免疫细胞产生的细胞因子（如IL-6和TNF-α）可促进脂肪生成和延迟血脂清除，而高脂血症会造成免疫细胞损伤，导致细胞因子水平增高，增高的细胞因子水平反过来进一步导致血脂水平增高，从而形成恶性循环。Fentoglu等的研究显示，脂蛋白相关性磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）与血脂增高及牙周病显著相关，提示牙周病可能通过Lp-PLA2在血脂代谢中起作用。
1.3糖尿病
牙周病是糖尿病的危险因素之一，而糖尿病又可加重牙周病，后者甚至被称为前者的第六大并发症。炎症是牙周病与糖尿病相互关系的关键机制：（1）糖尿病患者血浆C-反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、IL-6、TNF-α等炎性细胞因子水平均增高，通过高血糖促进炎症反应、氧化应激和细胞凋亡；（2）糖尿病患者牙周病组织中的糖基化终产物及其受体促进炎症而加重牙周病；（3）牙周病时产生的炎性细胞因子可加重炎症反应和胰岛素抵抗，损伤血管内皮细胞，导致血管调节功能障碍；（4）高血糖可导致血管内皮细胞氧自由基产生增加，通过消耗一氧化氮影响其扩张血管、抑制血栓形成、抑制血管平滑肌细胞增殖、抑制白细胞黏附的功能，最终造成心脑血管病。
1.4高同型半胱氨酸血症
同型半胱氨酸（homocy steine，Hcy）对血管平滑肌细胞、内皮功能、血液凝集系统均有损害作用，从而促进血管病变的发生。Joseph等的研究显示，在空腹血糖、血脂和体质指数相似的情况下，慢性牙周炎患者血浆Hcy水平较健康对照者显著升高[（10.27±2.50）μmol/L对（19.22±8.27）μmol/L，P＜0.05]，而中度与重度慢性牙周炎患者之间血浆Hcy水平无显著性差异，提示高同型半胱氨酸血症是牙周病导致心脑血管病的可能机制之一。牙周病患者因咀嚼功能损害可影响营养物质的摄入。Yu等的研究显示，老年牙周病患者血清叶酸水平低降低，导致代谢障碍，引起高同型半胱氨酸血症。
2 牙周病与缺血性卒中的相关性
2.1牙周病与缺血性卒中相关的流行病学和临床证据
M attila等的一项病例对照研究显示，心肌梗死组口腔情况显著差于健康对照组。syrjanen等的研究显示，50岁以下的缺血性卒中患者最近1个月内的口腔或其他部位感染率显著高于健康对照组（40%对5%，P＜0.01），提示细菌感染与缺血性卒中相关。这2项研究首先揭示了口腔状况与心脑血管病的密切相关性。Joshipura等对41 380名基线无心血管病和糖尿病的男性受试者进行了为期12年的随访，期间总共发生349例缺血性卒中，在校正年龄等影响因素后，基线时牙齿数≤24颗者缺血性卒中风险显著高于牙齿数＞25颗者[风险比（hazard ratio， HR）1.57，95%可信区间（confidenceinterval，CI）1.24～1.98]，证实牙周病可独立增高缺血性卒中风险。
许多研究均提示，牙周病与缺血性卒中的相关性存在效应修饰作用（effect modification）。Jimenez等对l137名有牙的退伍军人进行的长达34年（平均每人24年）的追踪研究显示，重度牙槽骨缺失者脑血管病风险显著高于轻度牙槽骨缺失患者；此外，与年龄≥65岁者（HR 2.39，95% CI0.91～6.25）相比，这种关系对于＜65岁者（HR5.81，95% CI1.63～20.7）更为显著。Sim等的研究也显示，与40～59岁的健康对照组相比，牙周炎组发生缺血性卒中的优势比（odds ratio，OR）为25，而60～ 79岁年龄组仅为2.5。除年龄外，Grau等的研究显示性别也是潜在的效应修饰因素。
牙周病还会影响缺血性卒中的预后，包括神经功能缺损和认知损害。Slowik等对169例首次发生缺血性卒中患者进行的研究显示，重度牙周炎或无牙患者基线神经功能缺损显著重于牙周健康和轻度牙周炎患者，表明牙周病与缺血性卒中后神经功能具有相关性，但其机制尚不明确，可能与炎症、免疫反应以及氧化应激等因素相关。
缺血性卒中后认知损害的发生率较高。牙周病对卒中后认知功能有着重要影响。Okamoto等对4 031名65岁以上受试者进行的多变量Logistic回归分析显示，与牙齿数＞21颗者相比，牙齿数＜11颗的受试者简易智能状态检查量表评分＜24分的可能性增高2倍（OR2.17，95% CI1.51～3.14），提示牙齿缺失与认知功能相关。其可能的机制包括：（1）牙周病产生的炎性细胞因子进入脑组织并影响其认知功能。（2）牙周病与认知功能具有共同的遗传危险因素。已有研究显示，IL-1基因多态性与牙周病和阿尔茨海默病相关。（3）在磨牙缺失小鼠中观察到顶叶皮质胆碱能神经系统功能减退，提示牙齿脱失导致的牙周机械刺激感受器减少会引起记忆和学习障碍。Noble等的研究显示，牙周炎的血清学炎症标记物（牙龈卟啉单胞菌IgG）水平与计算和记忆力损害呈正相关，且在校正卒中等因素后这种相关性依然成立，提示牙周病可能不依赖于卒中而与认知损害独立相关。牙周病会损害血管内皮功能，引起血管性痴呆和脑白质变性等，进而导致认知损害。
总之，现有的研究表明，牙周病是缺血性卒中无可轻视的一个危险因素，尤其对于非老年男性患者。
2.2牙周病与缺血性卒中相关的病理生理学机制
除影响高血压、糖尿病、高脂血症和高同型半胱氨酸血症外，牙周病在缺血性卒中发病机制中的作用还可能包括直接参与动脉粥样硬化的发生和发展以及促进血栓形成。
2.2.1 细菌感染
细菌或其产物进入血液循环是口腔感染导致心脑血管病的始动环节。细菌在咀嚼、牙科操作或手术时均可进入血液，并借助菌毛和特有的血凝素侵入血管内皮细胞。入侵的细菌可激活血管内皮细胞，使其释放IL-8、细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1和选择素-E等，通过促进中性粒细胞向内皮细胞趋化、促进血管平滑肌细胞迁移和增殖以及促进血细胞游走等途径促进动脉粥样硬化的发生。牙龈卟啉单胞菌蛋白水解酶可提高内皮细胞对这种细菌及其脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）的反应性，增加血管生成素-2等血管活性物质的释放，进而导致IL-8释放。此外，细菌可通过释放蛋白碎片、LPS、细菌表面活性物质等促进和加重炎症反应，还可通过胱冬酶通路导致血管内皮细胞凋亡，从而促进动脉粥样硬化的发生。
2.2.2炎症和免疫
炎症反应在动脉粥样硬化的所有阶段均发挥着重要作用。炎性细胞因子通过损害血管内皮细胞、促进泡沫细胞形成等途径促进动脉粥样硬化形成。许多研究显示，牙周炎患者CRP、IL-6、TNF-α等全身性炎症反应标记物水平均显著增高。CRP水平增高是炎症反应的血清学指标，且其直接参与了炎症过程本身。CRP不仅可刺激IL-6、TNF-α等炎性细胞因子释放，还可与内皮细胞和平滑肌细胞相互作用并与脂蛋白结合，激活补体系统而产生终末攻击复合体，造成血管内膜损伤，同时产生大量活化的炎性细胞并释放组织因子，促进或加重动脉粥样硬化。牙周病菌的菌毛可上调TNF-α、IL-6等炎性细胞因子表达，促进巨噬细胞摄取低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL），然后转化为泡沫细胞[30]。LPS可促进LDL沉积、泡沫细胞形成、刺激单核细胞表达细胞因子（如TNF-α、IL-1β等），从而促进和加快动脉粥样硬化的形成。
牙周病病原体和细菌产物可能通过Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）和其他模式识别受体在动脉粥样硬化中起作用。TLR及其下游信号通路的激活可导致细胞活化。TLR2和TLR4在慢性炎症性疾病患者B细胞中呈较高程度的表达。敲除TLR下游信号通路中的关键分子髓样分化因子88基因可减少体内动脉粥样硬化的发生；在小鼠实验中，敲除TLR2和TLR4基因可阻止动脉粥样硬化的发生。这表明，这些免疫受体的激活在促进动脉粥样硬化过程中发挥着重要作用。
热休克蛋白（heat shock protein，HSP）是一种从微生物到人类都保持高度同源性进化保守的蛋白质，可促进炎症和免疫反应。研究显示，HSP60、HSP65和HSP70均与动脉粥样硬化有关。HSP免疫反应参与了慢性牙周病加重动脉粥样硬化形成的过程。因结构具有高度同源性，人HSP60与细菌HSP60s的功能相似，相互间可发生交叉反应，导致内皮细胞损伤和平滑肌细胞增殖，从而促进动脉粥样硬化发生和斑块形成。
2.2.3氧化应激
LDL被活性氧氧化生成氧化型LDL（oxidizeLDL， oxLDL）是胆固醇被巨噬细胞吞噬的先决条件。吞噬胆固醇后的巨噬细胞形成泡沫细胞。oxLDL还可通过诱导血管内皮细胞激活、凋亡和下调一氧化氮合酶表达等直接或间接影响血管内皮细胞功能，从而促进动脉粥样硬化发生。感染牙龈卟啉单胞菌的个体血清oxLDL水平显著增高，提示牙周感染导致动脉粥样硬化的一个潜在途径是诱导氧化应激。
2.2.4血栓形成
牙周病病原体可通过介导血管内皮细胞凋亡导致血管基底膜暴露，暴露的胶原纤维与血小板相互作用，最终导致局部血栓形成；细菌和细菌产物也可导致动脉粥样硬化斑块破裂，进而导致局部血栓形成。血小板可被牙周病病原体及其产物直接激活，也可被血管内皮细胞间接激活。牙龈卟啉单胞菌可通过TLR2依赖机制激活血小板，亦可通过促进肾上腺素与α2肾上腺素受体结合而促进血小板凝聚。
2.3牙周病的治疗与缺血性卒中
牙周病的治疗方法包括牙周基础治疗（如洁治、刮治、根面平整等）、牙周手术和药物治疗。D'Aiuto等的研究显示，在接受牙周治疗后6个月时，受试者血浆CRP和IL-6水平显著降低；牙周基础治疗组以及基础治疗加局部应用抗生素组CRP和IL-6水平在治疗后2个月时较对照组均显著下降，而且联合治疗组总胆固醇和LDL水平显著下降。一项汇总分析显示，有适度的证据表明牙周治疗能降低血浆CRP水平。牙周病合并高脂血症患者接受非手术口腔治疗后3个月时，总胆固醇和LDL水平较基线水平显著降低。上述研究显示，治疗牙周病可降低血浆炎性细胞因子和血脂水平，可能通过炎症和氧化应激机制在动脉粥样硬化的发生中起着保护作用，从而预防缺血性卒中的发生。Mercanoglu等的研究显示，治疗牙周病可改善受损血管内皮细胞的功能。Seinost等的研究也显示，基础治疗和全身应用抗生素治疗重度牙周病可逆转血管内皮功能障碍。此外，Tonetti等的研究显示，重度牙周炎患者局部应用抗生素可在6个月后改善血管内皮功能。这些研究提示，治疗牙周炎可改善血管内皮功能，从而可能在缺血性卒中的发生中起着保护作用。此外，治疗牙周病可降低颈动脉内膜-中膜厚度和血糖水平。然而，目前尚无确切证据表明治疗牙周病可预防缺血性卒中。
3 结语
尽管越来越多的研究提示牙周病与缺血性卒中及其预后之间存在密切联系，但大多为观察性研究，尚不能确定牙周病是缺血性卒中的病因，也不能证明治疗牙周病可预防缺血性卒中。在老年人群缺血性卒中和牙周病均高发的现状下，应尽早进行多中心大规模随机对照试验，以明确两者的关系，为降低缺血性卒中发病和复发以及改善缺血性卒中的预后寻找新的策略。
