甲状腺功能决定因素的识别和潜在影响程度的量化对临床判读和研究具有重要的意义，目前关于甲状腺功能决定因素的证据不足且有争论。研究提示遗传因素、年龄、性别、体重指数（BMI）、吸烟、酗酒和甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）会影响甲状腺功能，但一些研究对年龄与甲状腺功能的相关性结果各不相同。迄今为止，尚无研究来调查这些不同的因素对促甲状腺素（TSH）和游离甲状腺素（FT4）相互关系的影响。
因此，为系统地调查年龄、性别、BMI、吸烟、酗酒、TPOAb 和常见的遗传因素是否是 TSH、FT4 和两者相互关系的决定因素，以及影响程度如何，鹿特丹甲状腺中心对 Rotterdam 研究的数据进行了分析，并且描述了随时间的推移甲状腺功能如何变化，研究结果于近期在线发表在 Thyroid 杂志上。
该研究纳入了 9420 名中老年受试者，分别来自 Rotterdam 研究中的三个独立群体，均未服用过甲状腺药物。受试者进行了甲状腺功能的测定，其中 1225 名受试者间隔 6.5 年后再次测定甲状腺功能，使用线性回归模型（使用限定的三次样条函数并三结点）评估选出的决定因素与 TSH、FT4 的相关性，以及 TSH 和 FT4 的相互关系（反映甲状腺功能的调定点）。通过对相关资料进行统计分析发现：
1. 环境特征作为 TSH 和 FT4 的决定因素
对 TSH 水平影响最大的非遗传因素是年龄、吸烟和 TPOAb 水平，对 FT4 影响最大的环境决定因素是年龄、BMI、性别和 TPOAb 水平。经多重测试校正后，性别和甲状腺功能的关联性仍明显，而年龄和 TSH 的关联性失去了统计学意义。
2. 遗传风险评分（GRS）作为 TSH 和 FT4 的决定因素
TSH 的 GRS 解释了 TSH 水平 4.3% 的变异，FT4 的 GRS 解释了 FT4 水平 2.3% 的变异。排除最高和最低 2.5 百分位受试者后分析，TSH 和 FT4 的 GRS 的危险系数分别是 5.6% 和 2.5%。
3. 甲状腺功能调定点的决定因素
TSH 和 FT4 的关联性根据不同年龄、性别和 TPOAb 水平而变化，受试者年龄越大、女性和 TPOAb 水平越高，TSH 和 FT4 之间的对数线性关系就越明显。但 TSH 和 FT4 的关联性不受 BMI、吸烟、酗酒调整。
4. 随着时间推移甲状腺功能的变化
总体来说，不管首次测定甲状腺功能时年龄如何，TSH 水平始终不变。然而时间段的 TSH 变化取决于基线 TSH 水平，如果基线 TSH 水平高于 2.72 mIU/L，随着时间推移 TSH 会下降。FT4 水平随时间推移而升高，老年人（升高 4.5 pmol/L）和低 FT4 水平受试者（升高 4pmol/L）更明显。FT4 值高于 22 pmol/L 的受试者，随着时间推移 FT4 会下降。
笔者还对研究结果进行了分析讨论，认为研究中 FT4 随年龄而升高可能代表着自主性甲状腺激素分泌的增加，从而在生理学方面应导致 TSH 水平的相应下降。然而研究观察到不管基线年龄如何，TSH 水平始终不变，提示下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴的生理调定点发生了变化。
并且，在研究中观察到的 TSH-FT4 年龄修饰效应关系与笔者预期的结果相反，似乎老年人 TSH 与 FT4 的关联性（修饰效应）更紧密，提示 HPT 轴调定点的「敏感性」增加。这也印证了一些研究结果，老年患者仅需使用较小剂量的 LT4 来抑制 TSH 的分泌。
该研究表明，年龄、吸烟、BMI、TPOAb 和遗传因素对 TSH 和 FT4 的影响最大，TSH 和 FT4 的相互关系可被性别、年龄和 TPOAb 阳性调整。随着年龄增加，TSH 水平保持不变，而 FT4 水平大幅增加，这解释了一些 FT4 与临床结局关联性研究的结果差异。
