8 月发表在 Lancet Diabetes Endocrinol 杂志上的一文称，Addison 病很经典，但是随着科学技术水平的发展，我们对其诊断却不应该只依赖于高端的生化检测结果而忽略了原始基础的临床观察。即：诊断肾上腺功能不全不能一味的讲求进化，而应该在必要的时候「去进化」。
1855 年，Addison 曾认为肾上腺功能不全是种致命的疾病，表现为「虚弱，胃烦躁」及「皮肤颜色变化」，并伴随有肾上腺囊的病变。如果可以尽早做出诊断，则可以避免病情恶化。但如果患者被误诊为肾上腺皮质功能不全，那将造成较严重的后果——导致患者终身使用类固醇。
如何才能做出正确的诊断？很多人认为这要依赖于生化测试及最新的指南（包含诊断肾上腺功能不全的阈值）。但是，时代在发展，病情也在衍变，历史诊断阈值无法适用于当今的疾病诊断；再者实验室所做出的皮质醇结果脱离了临床观察，如果单纯根据这些结果做出判断，那么很有可能导致诊断错误。下图清晰地展示了近些年，从临床到生化对肾上腺功能不全做出诊断的历史沿革。
1986 年 William Osler 发现口服药可以改善患者肾上腺病变。随着放射诊断的发展，Addison 病患者存在肾上腺钙化，可能患过肾上腺结核。
1933 年发现口服氯化钠可以改善 Addison 病。Harrop 及同事发现肾上腺肿瘤动物表现为低钠血症，高钾血症和尿盐损耗；但由于当时血清电解质还未得到广泛应用，所以这些研究成果无法应用于临床。Harrop 对四例 Addison 患者进行进一步观察，发现在饮食中如果限制钠的摄入，将造成血流动力学紊乱。
1936 年，Cutler, Power 和 Wilder 首先提出了诊断 Addison 的标准。对于未确诊的患者，进行 9 天的低盐饮食，且每天按照 44 mg/kg 补钾，如果是 Addison 病，则会发生肾上腺危象。尽管该法的灵敏度无法确定，但特异性很高，因此一度成为了在此之后 20 多年的 Addison 诊断金标，直至 1941 年 Robinson-Kepler 采用不会造成肾上腺危象的水排泄试验出现。
1948 年，基于 Addison 病与嗜酸性粒细胞之间的关系，研究者认为用纯化的牛 ACTH 刺激肾上腺，嗜酸性粒细胞数目不减少，可以作为 Addison 病的诊断依据。尽管 Addison 病是较经典的疾病，但由于个体电解质调节激素存在差异，使肾上腺功能不全的诊断也变得更为复杂。与此同时，肾上腺皮质醇代谢产物检测兴起，可以应用于包括 Addison 病在内的多种内分泌紊乱疾病的诊断。1954 年确定了用于刺激肾上腺的 ACTH 最佳剂量，25IU（250 μg）纯化的猪 ACTH 可使 17-羟基皮质类固醇增加的幅度最大。
1965 年，Wood 及同事首次提出了 250 μg 肌注 ACTH 后血浆皮质醇的正常响应值。通过对 28 例健康受试者的观察研究，发现胰岛素低血糖试验中最低的皮质醇含量为 600 nmol/L。
1982 年一项研究报道了 4 例采用胰岛素耐量试验（ITT）诊断的垂体功能减退患者，他们的 ACTH 刺激试验并未显示异常。因此认为 ITT 优于 ACTH 刺激试验，可被视为诊断的金标准；同时认为评价下丘脑-垂体-肾上腺皮质功能对于评估急性肾上腺功能不全至关重要，即皮质醇的结果应该可以作为由肾上腺功能不全引起的血流动力学和临床失代偿现象的预测。随后研究者进行了近 400 项 ACTH 刺激试验，通过放射免疫法检测的皮质醇水平，用以评估机体健康水平，达成的共识为：皮质醇水平 550 nmol/L，可作为排除肾上腺功能不全的阈值。
20 世纪 80 年代-90 年代的许多小型研究对不同试验方法的步骤做了比较，结果表明诊断结果主要取决于 400-550 nmol/L 这个范围内的皮质醇水平哪个值被视为正常值。2003 年一篇较系统的综述指出许多健康者通过荧光和免疫结果测得的皮质醇峰值低于 500 nmol/L，但不低于 415 nmol/L。一般来说，Addison 患者皮质醇的峰值低于 275 nmol/L，但是皮质醇在 275-500 nmol/L 之间的值没有临床上的相关现象解释。目前使用的标准是皮质醇浓度低于 500 nmol/L，可视为肾上腺功能不全。
综上所述，过去是通过临床表征定义 Addison，这么多年过去了，肾上腺功能不全的诊断试验面临着挑战。改良原来实验室测试的方法以精确肾上腺功能不全的诊断，任何异常值的出现可提示肾上腺疾病。当然除此之外，还要掌握检测的性能。
血浆皮质醇的测定方法在过去的 60 年有极大的发展。最初采用的是荧光法，与现代方法相比其非特异性和偏高的结果都是很大的弊病。放射免疫法虽然已改进，但由于皮质类固醇和相关代谢物抗体之间的交叉反应会造成的皮质醇测定出现偏差。
人们寄希望于高通量技术的推广，用以开发出更为简单的均相免疫自由萃取法，但这可能要以丧失一定的准确度为代价。虽然发展可交换材料能够改善现在的状况，但抗体交叉反应依然存在。再者，自由萃取的方法也无法排除孕妇和肾衰患者的血浆化学成分发生变化的可能。
免疫法和质谱法测定皮质醇是广泛使用的方法，人们忽略了供应商及患者个体化差异对结果的影响，所以由两种方法测试制定的 ACTH 刺激正常响应皮质醇水平参考值为 500-550 nmol/L。
与气相色谱和质谱分析比较，现代均相化学发光免疫分析的结果偏高，男性皮质醇浓度高出 36%，没有服用避孕药的女性升高 25%。与液相色谱或液质联用法测得结果比较，化学发光免疫的结果同样偏高。
对 ACTH 刺激响应的皮质醇正常值因采用的方法不同而有所差异。因此对于任何一组健康人群进行普查时都需要额外建立一个 ACTH 刺激反应时皮质醇的阈值。在应用激素的过程中，研究者应该建立适应于该方法的诊断阈值，这一阈值必须经由实验室验证，才可作为标准。
Addison 当初定义肾衰的致命性，现如今仍然困扰着临床工作者，只有在正确的时间开展正确的生化试验，并进行精确的诊断才有可能救治患者。然而，走马观花地阅读指南可能导致误诊，所以诊断工作必须由内分泌专家和医学实验室人员共同努力完成。肾上腺功能不全是一种疾病，并不是单纯依靠测试结果就能断定的，对患者临床表征仔细观察依然是最行之有效的诊断方法。
