临床流行病学调查显示， 高血压患者中近 50% 合并糖尿病或糖耐量减低， 糖尿病患者中约 50% 合并高血压。 在临床上经常会遇到合并糖尿病的高血压患者能否选用利尿剂降压的问题。
本期问答：合并糖尿病的高血压患者能否选用利尿剂？
展开来说，我们需要了解利尿剂有无可靠的降压作用和良好的效果？长期使用利尿剂是否安全？ 利尿剂对伴 ２ 型糖尿病高血压患者的风险 / 效益比如何？
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答案参考：
首先要明确，利尿剂有无可靠的降压作用和良好的效果?利尿剂，尤其是氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide，HCTZ）作为主要的降压药之一已有30多年的历史。20世纪80年代以来一系列国际多中心、大样本、随机化、安慰剂对照试验的有力证据，进一步确立了它在降压治疗中的地位。近年来公布的临床试验（STOP-2，INSIGHT，NORDIL，ALLHA）等均证明利尿剂与新的降压药血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、长效钙离子通道阻滞剂（CCB）同样具有良好的降压和减少心脑血管病事件的作用。
第二，长期使用利尿剂是否安全?利尿药的药理学研究和早期的临床实践证明，噻嗪类利尿剂的主要不良反应有低血钾、血胆固醇、三酰甘油和尿酸升高，还增加胰岛素抵抗，可出现高胰岛素血症，加重糖尿病。
研究证明，利尿剂用于抗高血压治疗和用于利尿治疗的剂量要求不同。12.5mg噻嗪类利尿剂即可使约50%的高血压患者的血压下降，剂量增加到25mg，血压下降者可增加10%～15%；剂量达50mg，有血压反应的增加率不到10%。更重要的是噻嗪类利尿剂的代谢性不良反应是剂量依赖性的，SHEP、TOMHS、PACT、PHICOG等多个临床试验均证明12.5mg噻嗪类利尿剂对肾功正常的高血压患者能有效降压，与大剂量相比还可减少冠心病事件，而代谢的不良反应小，安全性好。
作为中效利尿剂的HCTZ口服后1～2小时出现利尿作用，4小时左右达高峰，作用持续12小时。所以临床上用法为每日2次，常用剂量25～100mg/d。然而以小剂量HCTZ降压，剂量6.25～25mg/d，每天只需服用1次，降压作用可持续24小时。有人观察到每日上午7时服用HCTZ25mg，4周后除白天血压下降，夜间血压也有明显下降，动态血压显示原来24小时动态血压曲线的“非杓形”，恢复成正常的血压节律（“杓形”）。HCTZ作为长效降压药而发挥平稳降压的作用。
合理的联合用药可以最大程度地降低血压，同时使不良反应减少到最低程度，严格控制血压约70%的高血压患者需联合用药，已公认利尿剂适宜与多数抗高血压药物联合应用。1993年以来的许多国家的高血压治疗指南将利尿剂列入抗高血压一线药，重要的原因在于剂量下调后其安全性的增加。1999年WHO/ISH的高血压治疗指南也推荐：“利尿剂应使用小剂量，相当于氢氯噻嗪和氯噻酮每日最大剂量为25mg，常常可用这一剂量的一半或更低。”美国JNC6报告推荐极小剂量的利尿剂（HCTZ6.25mg）可以增强其他抗高血压药物的作用而不产生不利的代谢不良反应。利尿剂与ACEI或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）的联合被认为是高血压伴糖尿病患者的最佳选择。
第三，利尿剂对伴2型糖尿病高血压患者的风险/效益比如何?SHEP研究亚组分析显示，使用小剂量氯噻酮（12.5～25mg/d）的2型糖尿病老年单纯收缩期高血压组与非糖尿病高血压组相同，与安慰剂组相比心血管事件发生率均下降34%。利尿剂组血糖水平增高0.51mmol/L，安慰剂组增高0.31mmol/L；利尿剂组糖尿病新病例无明显增加；糖尿病患者的冠心病并发症和死亡率的下降程度明显＞非糖尿病患者（54%比23%）。利尿剂组血清胆固醇水平下降0.054mmol/L，安慰剂组下降0.14mmol/L；高胆固醇血症患者冠心病并发症和死亡率下降程度与血清胆固醇水平较低者相同；与安慰剂组相比，冠心病事件下降24%。Gress等的前瞻性队列研究的结果也显示小剂量利尿剂并不增加糖尿病的发生。
多尿是糖尿病的主要症状之一，另一个担忧是利尿剂是否会加重或造成糖尿病的其他损害。从病理生理学的角度，糖尿病的多尿属于高渗性多尿，为肾小球滤过液的渗透压增高，影响水分的重吸收所致。然而，噻嗪类利尿剂是通过在髓袢升支粗段的皮质部和远曲小管前段，抑制Na+、Cl－和水的重吸收，增加肾脏对Na+的排泄而产生利尿作用，显然与糖尿病多尿发生的机制不同。此外，小剂量利尿剂的降压作用与利尿机制有明显不同。噻嗪类应用初期可影响Na+的重吸收，减少血容量和心排出量，连续用药则通过体液和肾脏的反射调节机制，3～9天可重建稳定状态。用药6～8周后利尿剂的降压作用主要靠小动脉平滑肌松弛，使外周阻力下降。临床上表现为维持降压效果而不伴有尿量的增加。
UKPDS的结果发现：对于糖尿病伴高血压患者严格控制血压可使与糖尿病有关的死亡、脑卒中、心肌梗死、外周血管等各种心脑血管病事件的下降比严格控制血糖更明显，提示严格降压使糖尿病患者受益更大，甚至比严格控制血糖更重要。
第四，其成本/效益如何？迄今为止的大量临床对照试验证明，现有的抗高压药单独使用其中任何一种的降压效果是相似的，血压降低对减少心血管病危险的绝对效应也是一致的，至少目前的证据表明降压药的主要效益来自降压的本身。
对抗高血压药物的评价应该包括3个方面：长效（1天服用1次，保持24小时平稳降压）、安全性好（不良反应小）和良好的成本/效益比。卫生经济学的基本思路是：以最低的成本去实现确定的计划目标，良好的结果有下列5种情况：①降低成本或节约开支，达到相同的甚至更好的结果；②成本虽增加，但效益＞成本的增加；③尽管效果差一些，但成本也低，相对而言成本降低的幅度＞效益减少的程度；④成本相同但效果较好；⑤效果相同但成本较低。而利尿剂在成本/效益比上的优势也是各国推荐利尿剂的重要依据和临床上制定治疗方案时必须考虑的问题。
据估计，药物治疗占原发性高血压治疗直接成本的50%～90%，因此药物的选择是决定治疗费用的重要因素。
我国目前降压药市场上占重要份额的长效钙离子通道阻滞剂氨氯地平，按5mg/d的剂量，每年药费支出需2242.14元；明显呈增长趋势的降压新药缬沙坦，按80mg/d的剂量，每年需2883.50元；而HCTZ按25mg/d计算，每年只需药费7.30元。药品零售价格相差竟高达307～395倍，目前我国有高血压患者1亿3千万，如果按5000万患者用药物治疗按2000元/人年计算，每年药品消费将高达1000亿元。需理性地思考治疗所获得的益处是否与支出的费用相当，尤其要考虑中国还是个经济欠发达国家，降压药的选择应从我国大批患者处于农村或低收入家庭的现实情况出发，使患者从降压治疗中获得最重要、最基本的益处，应该说HCTZ是一个较满意的选择。
最后应强调应用中的严格遵循个体化原则。合并糖尿病的高血压患者能否选用利尿剂的问题不能简单地用“yes”或“no”来回答。将循证医学的证据应用到临床实践中，必须严格遵循个体化的原则。要回答这一问题可以从下面几个方面去思考。
（1）从病情考虑 糖尿病患者选择降压药时首先应考虑选用的降压药最好能改善胰岛素抵抗，至少不加重糖代谢的障碍，显然ACEI和CCB宜首选。但是严重的糖尿病伴糖尿病肾病、肾功能不全（血清肌酐浓度＞1.5mg/dl或肌酐清除率＜30ml/min）时，由于肾小球滤过率过低，肾小管内药物浓度过低，同时因为内源性酸性物质堆积，竞争性阻滞利尿剂向肾小管内跨膜转运，导致肾脏对利尿剂的反应随肾功能的恶化渐渐丧失，从而使HCTZ失去了治疗价值。
（2）从构建治疗方案的角度考虑 虽然小剂量HCTZ（12.5～25.0mg/d）并非禁忌，考虑到某些患者一可能对HCTZ特别敏感，首剂剂量6.25mg/d为宜，2周后剂量可增加到12.5mg/d。除观察血压、尿量等临床表现外，必要时可监测血钾和血糖的变化，及时纠正低血钾或高血糖。最好采用联合用药的方法，HCTZ与ACEI的联合用药不仅可增强降压效果，降低尿蛋白的作用更明显，也可使血糖、血钾恢复正常。在联合用药方案中HCTZ的剂量以6.25～12.5mg/d为宜。
（3）从利尿剂的优势考虑 在美国JNC7报告和WHO/ISH的高血压指南中均特别推荐（优选）利尿剂用于老年高血压和单纯收缩期高血压患者，因为已有大量循证医学的证据证明利尿剂在降低心脑血管事件的可靠作用，伴有糖尿病的患者也不例外。此外，从卫生经济学角度，利尿剂具有最佳的成本/效果比，尤其在中国具有特殊的临床意义。
【答案摘自中国协和医科大学出版出版书籍《心脏内科医生 922 问》】
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