患者女，37 岁，因「多关节肿胀疼痛伴皮下结节 10 年，头晕 4 月」入院。
患者近 10 年无明显诱因反复出现多关节肿胀疼痛，急性发作，疼痛剧烈，以双手掌指关节、近端指间关节、足趾受累为主，可自行缓解，并逐渐出现上述关节处的皮下结节，可自行破溃，流出白色豆腐渣样物质，患者多家医院就诊，诊断「皮下囊肿」、「滑膜炎」等，并多次行皮下结节切开术，效果欠佳。
近 1 年上述关节肿胀疼痛发作频繁，在外院多次查血尿酸升高，亦未能明确诊断及系统治疗。近 4 月头晕乏力，无恶心呕吐，无耳鸣，无肢体活动障碍，收入我院神经内科，排除脑血管疾病，查血红蛋白 68 g/L，血尿酸 549 μmmol/L，转入我科。
辅助检查：上腹部 B 超示双肾萎缩，慢性肾病可能性大；血生化：血尿酸 549 μmmol/L，肝功能、肾功能、离子及血脂正常；双手 X 线：近端指间关节多发穿凿样改变，考虑痛风性关节炎；尿常规：潜血、尿蛋白阴性，PH 值 6；贫血三项：铁蛋白 1.38ng/mL，维生素 B12 大于 2000pg/mL，叶酸 1.7ng/mL；RF、HLA-B27 及 ANA 等免疫指标阴性。
该患者多次查血尿酸均显著升高，伴有多关节肿胀疼痛，现双手指间关节及掌指关节皮下多发痛风石结节，双手 X 线示骨质穿凿样破坏，完全符合 ACR 痛风诊断标准。痛风多见于成年男性，部分绝经后女性亦可患病，对于病史如此之长的年轻女性发病是极其少见的，现就此病例做以下几方面讨论。
育龄期女性为何少有痛风？
育龄期女性血清尿酸盐浓度在绝经前变化很小，处于较低水平，首先与体内雌二醇水平密切相关，雌二醇可以增加女性周围血清胰岛素的敏感性，使肾小管重吸收尿酸盐减少，促进了尿酸在肾小管上皮细胞吸收后的再分泌，增加了尿酸的排泄，使血清尿酸降低。
雌激素可以上调人尿酸盐转运因子（hUAT）基因 mRNA 及其蛋白表达，促使尿酸排泄增加。另外，女性细胞器的卵磷脂膜含有β-雌二醇，对尿酸盐导致的胞浆溶解反应有抗拒性，不易出现急性痛风症状。故育龄期女性少有痛风发病。
该年轻女性所患痛风具体归属哪一分类？
绝大多数痛风为原发性痛风，目前尚不明确分子缺陷，其中 90% 为尿酸排泄减少。少部分痛风由继发性病因引起，如慢性肾病患者，口服药物（利尿剂、阿司匹林、吡嗪酰胺、乙肝丁醇、环孢素）等，另外饥饿、酮症等任何原因引起的乳酸酸中毒可引起有机酸累积从而导致高尿酸血症，骨髓、淋巴增殖性疾病因核酸代谢增加可引起尿酸生成增多。
对于该女性患者，发病年龄较小，同时追问病史排除上述继发原因，需高度警惕特异性酶缺陷造成尿酸生成过多，包括次黄嘌呤磷酸核糖转移酶（HPRT）、磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成酶、葡萄糖-6-磷酸酶和果糖-1-磷酸醛缩酶，以 X 染色体连锁方式或常染色体隐性遗传为特征。
该患者为女性，家族无类似患者，我院不能对上述酶的活性检测，四种酶的缺陷引起的继续性痛风依据不足。虽然酶的缺陷证据不足，但对于年轻患者，尤其是女性患者，遗传因素参与发病的可能就越大，隐性基因不可忽视，包括三类：
1. 使尿酸排泄减少的基因，如 ABCG2（三磷酸腺苷结合转运蛋白 G 超家族）、SLC2A9（编码蛋白葡萄糖转运蛋白 9）、SLC22A12 等基因突变；
2. 使尿酸生成增多的基因，如 RGPRT（次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶）基因、MTHFR（亚甲基四轻叶酸还原酶）基因突变；
3. 使尿酸容易沉积在关节导致发病的基因。目前上级医院已能做相关基因筛查，有条件，该患者可进一步检查明确。
该名女性出现贫血、肾损伤的原因是什么？
患者血红蛋白 68 g/L，为小细胞低色素贫血，贫血三项示血清铁和叶酸下降，患者月经量正常，无出血及溶血因素，饮食方面均衡因素，无营养不良因素。该患者血生化肾功能轻度异常，但 B 超检查已有肾脏萎缩改变，无高血压、糖尿病及先天肾脏疾病，考虑肾脏异常为痛风性肾病。
痛风引起的肾脏损伤主要系尿酸盐沉积到肾间质所致，而表现小管-间质的损害，所以该例患者虽有肾脏萎缩，但无明显蛋白尿及血尿，肾功能正常，有别于高血压病、糖尿病等引起的肾病。
另外痛风患者并发肾脏受损时贫血程度与肾脏萎缩程度一致，主要是由于尿酸盐在肾脏沉积，造成间质慢性炎症和纤维化，肾间质细胞产生促红细胞生成素减少，造成肾性贫血。该患者入院后给以铁剂、叶酸片及促红细胞生成素治疗，2 周后复查血红蛋白已升高至 91 g/L。
降尿酸药物怎么选？
2012ACR 痛风治疗指南明确推荐黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）为一线降尿酸药物，如果对 XOI 不耐受或有禁忌，丙磺舒备选。
很多医生问了非常好的问题：上文提到 90% 痛风为尿酸排泄减少引起，为什么指南把 XOI 作为一线用药？
从以下几方面回答这个问题，首先 XOI 对每天排泄＜800 mg 且肾功能正常的痛风患者同样能降低血尿酸，在预防肾功能恶化方面与促尿酸排泄药物疗效相当，与促进尿酸排泄药物相比，使用的限制条件更少，另外有循证医学证据证明。
该患者我们给予碱化尿液、秋水仙碱的基础上加用非布司他，监测血尿酸水平，考虑患者合并双手大量痛风石形成，我们目标值为血尿酸 300 μmmol/L 以下，如单用非布司他未达到目标值，我们可以考虑联合苯溴马隆。
尿酸有上限 降尿酸是否有下限？
在降尿酸治疗过程中，目标值一般定在 360 μmmol/L（6 mg/dL），如有痛风石形成则在 300 μmmol/L（5 mg/dL），但降的过低对机体有没有太大的影响。
这问题存在争议，部分学者认为尿酸具有消除体内活性氧的作用，维生素 C、E 及谷胱甘肽等非酶性抗氧化物质的总抗氧化作用也与尿酸有关，同时尿酸有可能抑制机体癌细胞的发生，所以尿酸有积极的生理作用。
另一部分学者认为，尿酸降的过低对机体并无过大的危害。这一观点主要是从先天性黄嘌呤尿患者得到启发，该类患者因缺失黄嘌呤氧化酶，引起先天性低尿酸血症，但长期观察与健康人比较，寿命无明显差异。
大多数观点降尿酸还是以高于正常值下限为宜。
本文作者：刘利鹏，山东省枣庄市立医院风湿免疫科主治医师
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