肝纤维化的病因及其发病机制

肝纤维化是指肝脏内弥漫性细胞外基质(ECM)的过度沉积，是机体对慢性肝损伤的一种修复反应。肝纤维化是多种原因引起的慢性肝损害时共同的病理改变，也是慢性肝病发展到肝硬化必经环节。

1.肝纤维化的常见病因

能够引起几乎各种慢性肝病的因素均可引起肝纤维化，其病因大致可分为感染性、先天性代谢缺陷、化学毒物性、自身免疫性肝病等。

1.1病毒性肝炎 国内以病毒性肝炎，尤其是慢性乙型和丙型肝炎所致的肝纤维化最为常见。在国外，特别是北美、西欧则以酒精性肝纤维化为最多。病毒持续存在是慢性病毒性肝炎发生肝纤维化甚至肝硬化的主要原因，急性或亚急性肝炎时如有大量肝细胞坏死也可以直接演变为肝纤维化。乙肝和丙肝的重叠感染常可加速肝纤维化的发展。

1.2慢性酒精中毒 欧美国家酒精性肝纤维化占全部肝纤维化的50%~90%，我国近年来有上升趋势，其发病机制主要是酒精中间代谢产物乙醛对肝脏的直接损害。

1.3非酒精性脂肪性肝炎 常见于代谢综合征、空回肠分流术、药物、全胃肠外营养、营养不良等，是仅次于以上两种病因的常见引起肝纤维化的原因。

1.4化学毒物或药物 长期服用某些药物如双醋酚酊、甲基多巴、四环素等，或长期反复接触某些化学毒物如磷、砷、四氯化碳等，均可引起中毒性肝炎，而发生肝纤维化。

1.5 自身免疫性肝病(AILD)  AILD主要包括肝细胞受累的自身免疫性肝炎(AIH)以及胆管细胞受累的原发性胆汁性肝硬化(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)。

1.6遗传和代谢疾病 由遗传性和代谢性疾病的肝脏病逐渐发展而成的肝纤维化，称代谢性肝纤维化，主要包括血色病、肝豆状核变性、半乳糖血症、a1-抗胰蛋白酶缺乏症、糖原贮积病、酪氨酸代谢紊乱综合征等。

1.7肝脏淤血 慢性充血性心力衰竭、慢性缩窄性心包炎和各种病因引起的肝静脉阻塞综合征(Buddchiari综合征)和肝小静脉闭塞病(VOD)，均可使肝内长期淤血、缺氧，导致瘀血性肝纤维化。

1.8其他 如继发性胆汁淤积性肝硬化，在成人以胆石症引起者居多，此外还可因胆道慢性炎症或手术后狭窄、壶腹周围癌、胆管囊肿、先天性肝外胆道闭锁或肝内胆管发育障碍引起。寄生虫性肝纤维化，如血吸虫性肝纤维化，系血吸虫感染后所致。

2.肝纤维化的发病机制

肝脏内ECM的过度沉积是肝纤维化的特征性改变。各种因素通过不同方式和途径作用于肝脏中的HSC以及纤维形成细胞，导致其生物学及功能变化，引起肝纤维化。其中肝星状细胞(HSC)的激活是肝纤维化发生的中心环节。

2.1肝纤维化形成是ECM的合成与降解失衡的结果 正常肝脏中，ECM的合成与降解是动态平衡的。HSC是合成ECM的主要来源，正常肝脏HSC主要存储维生素A，肝脏受损时，HSC激活或转分化为肌纤维母细胞，表达平滑肌肌动蛋白(a-sMA)及细胞珠蛋白，分泌大量ECM，尤其胶原纤维(I和Ⅲ型)，并且能够正反馈调节肌纤维母细胞的增殖。最新研究表明，ECM还可以来源于骨髓、门脉区成纤维细胞、上皮细胞间充质转化细胞(EMT)等。

HSC合成ECM的同时也分泌降解ECM的基质金属蛋白酶(MMPs)，还分泌与MMPs结合使其失活的金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)。肝损伤发生后，TIMPs的持续表达抑制了MMPs的活性，而低表达MMPs和高水平TIMPs阻止了胶原纤维的降解。人类胶原纤维降解的关键酶是MMP-1，鼠类是MMP-13。MMPs与TIMPs之间的平衡是ECM沉积和降解的关键。

2.2 HSC活化是肝纤维化的中心环节 HSC活化分启动与持续2个阶段，启动主要依赖旁分泌机制。肝损伤后造成肝细胞凋亡，凋亡小体激活库普弗细胞与血小板分泌转化生长因子B(TGF-B)、血小板衍生生长因子(PDGF)等细胞因子、趋化因子。同时，受损肝细胞与内皮细胞释放氧自由基与炎性因子，共同介导HSC转化为肌纤维母细胞。HSC活化的持续除旁分泌外，还与活化HSC的自分泌TGF-B等因子有关。近期证实，胶原纤维也与HSC的持续活化有关。持续活化阶段HSC细胞生物学发生显著改变，包括增殖、收缩功能、纤维形成、基质降解、视黄醇丢失、化学趋化性、炎症因子和细胞因子的释放等，导致ECM过度沉积和纤维化。

在活化HSC的众多因子中，TGF-B、PDGF发挥关键作用。静止状态的HSC不表达TGF-B受体，活化的HSC则表达TGF-B受体。TGF-B1的突出作用是促进胶原与基质的形成，同时抑制其降解。PDGF是目前发现的促HSC增殖最有效的因子，尤以PDGF-BB对HSC的增殖作用最强。最近研究认为，PDGF能够直接使HSC增殖并向肌成纤维细胞转化，促进转化的HSC合成并分泌大量的ECM，而且还能上调TIMP-l，抑制MMPs的活性，减少ECM的降解，间接地增加ECM的沉积。

大量的研究表明，结缔组织生长因子(CTGF)是一个重要的促组织纤维化蛋白，在CTGF启动子序列128-162位置上存在着一个重要的TGF-B1调控元件，被认为是TGF-B1致纤维化作用的直接下游效应介质。在许多纤维化疾病中，CTGF和TGF-B1的表达同步增高，TGF-B1主要在组织纤维化病变的早期表达，而CTGF在这一过程中持续表达。故认为CTGF表达增加可能是器官纤维化发生发展的中心。

瘦素是一类脂肪细胞来源的激素，显著促进HSC的纤维形成。瘦素能诱导Hsc氧化应激，刺激TIMPl产生，而胶原基因的激活是肝纤维化的一个标志。Cao等应用瘦素作用于人肝星状细胞株LX-2，发现瘦素通过Janus酪氨酸蛋白激酶过氧化氢依赖的ErKl/2和p38途径促进a1(I型)胶原表达。

血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)通过诱导TGF-B1促进胶原沉积，可能在肝纤维化过程发挥作用。在肝脏中ATⅡ促进纤维化发展的机制不完全清楚，但在Hsc中，这一调节分子结合ATⅡ受体，诱导HSC收缩和扩散。

最近研究发现，NADPH氧化酶(NOX)是参与氧化应激的又一成分，巨噬细胞产生的NOX主要参与对抗外源性病原入侵，而Hsc产生的NOx参与了AngⅡ的成纤维作用。动物实验及临床研究都证实，AngⅡ在肝脏可直接作用于HSC，通过活化NOx复合物进而产生活性氧簇促进成纤维作用。PDGF和瘦素可诱导星状细胞生成NOX，凋亡小体可诱导NOX活化。

内皮素-A受体(ET-AR)介导HSC收缩和扩散，也可刺激胶原蛋白合成。

近年来，肝纤维化的发病机制在细胞和分子水平都取得了较大进展，越来越多新的肝纤维细胞因子被发现，但有关其对ECM增生及降解的具体作用尚不完全清楚，还有待于进一步的研究探讨。

2.3免疫系统参与肝脏纤维化过程 库普弗细胞的浸润和活化在HSC的激活中发挥重要的作用。库普弗细胞可通过细胞因子尤其是TGF-B1作用，反应性氧介质和脂质过氧化物刺激基质合成、细胞增生和HSC释放维生素A。库普弗细胞可产生抗炎因子以及前炎性细胞因子包括IL-10，IL-lO可通过降低胶原合成和增加胶原酶的产生而下调纤维化的发生。库普弗细胞也可分泌MMP 9影响HSC。MMP_9能活化TGF-B1反过来又刺激Hsc胶原合成。在肝脏中，库普弗细胞是反应性氧(ROS)的重要来源，能增强HSC的活化和胶原的合成。库普弗细胞亦产生N0，NO可通过降低HSC增生和收缩来平衡ROS刺激作用。

肝损伤时，白细胞归巢入肝脏，与库普弗细胞联合产生调节HSC的化合物。中性粒细胞是ROS的重要来源细胞，有直接刺激HSC胶原合成的刺激作用，与对照组相比，活化的中f生粒细胞可增加HSC胶原合成3倍。

研究还发现活化的HSC上有CD40的表达，这与表达CD40配体的免疫效应细胞有关联。这种相互作用导致细胞因子释放增加，从而增加了对肝损伤的炎性反应。

在缺乏T淋巴细胞小鼠的肝纤维化模型中加入CD8+T细胞会加强HSC的激活和造成肝脏谷丙转氨酶升高，加入CD4+T细胞就没有差别，提示CD8+T细胞在肝纤维化形成中起更重要的作用。B细胞的作用可能是通过分泌细胞因子或与其他细胞相互作用来加重肝脏的纤维化，而B细胞因子分化可由细胞因子的微环境决定。B细胞分泌致纤维化的细胞因子IL-4、IL-6和IL-13改变局部的免疫微环境。

3.结语

肝纤维化是一种损伤愈合反应，是由于各种原因导致ECM沉积和降解失衡而造成肝脏基质成分改变和数量的增加。肝纤维化机制是复杂的调节系统，除了与肝脏实质和非实质细胞有关，还与肝脏内免疫细胞相关。不同原因的肝纤维化机制不同，只有全面认识各种肝纤维化的形成机制，才能更好的维持ECM的动态平衡，从而延缓甚至逆转肝纤维化的进程。