心血管大牛Eugene Braunwald眼中的心内科历史之二：心血管里程牌

急性心肌梗死治疗

在1912年发表的心肌梗死经典论文中，Herrick说：“卧床休息的重要性……是很明确的”，50多年来，卧床休息一直是心肌梗死治疗的基础。随后，人们意识到急性心肌梗死可以引发心律失常和肺水肿。因此在治疗过程中，增加了洋地黄，并且限制水潴留的发生。上世纪中期，人们已经非常清楚的认识到:急性心肌梗死并不罕见,实际上它是工业国家致死率最高的疾病；而心脏破裂是一种相对不常见的并发症；严格限制体力活动并不能减少该病的发生率；而且，看起来长时间卧床休息本身可能是非常危险的，因为它与静脉血栓和致死性肺栓塞相关。随着医疗手段的不断改进：患者的行动速度逐渐加快了，康复期也缩短了。

冠心病监护病房（the coronary care unit，缩写为CCU）的出现是AMI治疗出现进步的一个信号。CCU的想法是爱丁堡皇家医院的副主治医生（medical registrar）Julian在1961年提出的。CCU成为现实，有赖于以下4个独立概念的出现于实现：1、将患者聚集在医院的一个单独区域，该区域配备有经过培训的专门人员、设备和药物；2、不间断的心电图检测；3、针对心室纤维颤动的胸外心脏复苏方法的出现；4、在内科医生不在的情况下，将心室纤维性颤动和其他威胁生命的心律失常的治疗授权给接受过专门训练的护士。

在CCU治疗AMI的概念像野火一样，很快变成了全球医疗标准。CCU病房中进行的治疗将早期心律失常的死亡率降低了一半（从30%降低到15%），随后，广泛心肌损伤导致的心衰成为患者死亡的主要原因。动物实验证实：冠状动脉阻塞病患者心肌的缺血性损伤程度，可以通过改变心肌的氧气供给或者再灌注予以改变。

20世纪70年代，苏联心脏病学家Chazov和同事们给AMI的治疗带来了第二个标志性的进展：为了限制心肌梗死的发生范围，通过将溶栓酶直接灌注到发生血栓阻塞的冠状动脉的方法，进行缺血心肌再灌注。Chazov的论文没有翻译成其他语言，对苏联之外的国家影响甚微。1979年，Rentrop等将该治疗方法传播到了其他国家。十多年后，有了下一个重要发现：GISSI组和ISIS-2组证明：发病早期向AMI患者静脉给予溶栓酶，可以降低患者死亡率。因此，限制心肌梗死范围，降低死亡率从实验室研究阶段进入到临床阶段。

气囊血管成形术，以及稍后的支架插入进一步提高了疗效。在患者发病早期进行再灌注，可以降低患者心肌梗死范围和死亡率；因此，大家的注意力开始集中到怎样减少心肌梗死发病与患者入院、接受治疗之间的时间。早期灌注能够更好的降低死亡率，因此很多国家的医院中，急性心肌梗死的死亡率下降到了5%左右。AMI之后左心室的重塑（remodelling）是晚期心衰和死亡的原因之一；可以通过抑制血管紧张素转化酶降低重塑程度，从而降低晚期心衰死亡率。

急性冠脉综合征

20世纪上半页，局部缺血被清晰的划分为2个独立类别：1、短暂缺血，由慢性心绞痛引起，常常由于活动增加引起冠状动脉受阻部位的氧气需要量增加所致；2、长期缺血，静止状态下即有缺血症状，可能是冠状动脉血栓的完全阻塞所致，是导致AMI的原因。20世纪30年代后期，临床医生逐渐确定了第三种疾病类型，这种类型同时具有以上两种疾病的某些特征。这种疾病最终被命名为不稳定心绞痛（unstable angina），认为是静止状态下发生的严重心绞痛。随着心肌坏死生物标志物的灵敏度和特异性的不断提高，大家逐渐清楚的认识到：不稳定心绞痛实际上是小型的非S—T段抬高急性心肌梗死（non-ST segment elevation AMIs，缩写为NSTEMI）。对这些病人进行冠状动脉造影后，结果常常显示为未完全阻塞的多血管阻塞性冠状动脉疾病。溶纤维蛋白药物对这些病人没什么疗效；人们认为这些患者的危险度很高；在冠状动脉造影的基础上发现：需要迅速地（常常不是应急性地）进行冠状动脉血管再建。根据登记记录进行统计，NSTEMI实际上比STEMI（ST segment elevation AMIs，S—T段抬高急性心肌梗死）的发生更加频繁；目前，前者是成年患者入院的最常见原因。NSTEMI的远期预后不佳，在某些情况下甚至比STEMI患者的还差。

成像技术

从威廉?哈维时代起，基础科学家和临床医生就对心脏泵血功能的简单性和心脏结构的复杂性感到惊讶。直到19世纪末，人们仍然不能确定活人的心脏结构和功能是不是出了问题。第一批心脏成像方法（放射显影和X线透视检查，随后的外周心血管造影术，以及选择性心血管造影术）使人们对心脏的结构和功能有了初步认识。在最近40年中，临床心血管研究人员、影像技术专家、核物理学家和工程师联合起来开发了一系列的非侵入式影像技术。因此，我们现在可以使用多种模式的超声心电图（1954年Edler和Hertz首先描述了这一技术）、X射线计算机断层成像、磁共振成像和磁共振光谱学、仿生性核素成像和正电子放射断层造影术。这些成像技术是现代心脏病学的主要支柱之一。它们极大地促进了AMI诊断的发展；由于这些技术是非侵入式的，可以每隔一段时间进行一次，因此可以评估疾病进展和治疗效果。

心脏外科

现代心外科开始于20世纪50年代早期的体外循环开心术。该技术对于成功修复绝大多数先天性心脏病和很多获得性心脏病来说，是必需的。这开启了外科医生和工程师之间的一系列令人叹为观止的合作。人工心脏瓣膜的出现给急性瓣膜心脏病患者的生命质量带来的好处令人惊叹。

冠状动脉旁路移植术由DeBakey等于1964年休斯敦创立，随后被Favolaro在克利夫兰进行了大幅改进。该手术使本来很难处理的心绞痛得到了缓解，延长了部分患者（比如：左主冠状动脉疾病和三尖瓣疾病、左心室功能受损患者）的生存时间。

心律失常

严重的心动过缓——确切地说是晚期房室传导受阻——是第一个得到控制的心律失常疾病；该疾病的治疗始于1952年Zoll在波士顿使用的外部起搏器的治疗，随后由Elmqvist和Senning于1958年在斯德哥尔摩对该治疗方法进行了改进。稍后出现的是对心室纤维性颤动、室性心动过速和心房颤动的外部除颤技术。在几十年中，心脏疾病治疗药物的使用时间非常长，不过，药物在抑制心室纤维性颤动和高风险人群心脏性猝死的预防方面没有取得成功。Mirowski等人发明的植入式复律器-除颤器，已经在患者中证明确实具有救人一命的效果。电生理检查和心内膜电图的不断发展使大量的心律失常（包括阵发性室上性和室性心动过速）得以消失。通过对患者的肺静脉源头进行电隔离，可以中断心房颤动这种重要心律失常疾病的发生或者减少降低疾病的发生频率。

心脏瓣膜病

尽管现在欧洲、北美和澳大利亚的风湿性心脏病的患病率显著下降，不过，这些地区心脏瓣膜病患者总数保持平衡，这是由于退行性瓣膜病（尤其是主动脉瓣狭窄）的患病率随着老龄化的加剧而增加。经导管主动脉瓣置换术是一个非常有前景的方法；经导管减少二尖瓣回流方法的疗效也可能不错。

发展中国家心脏瓣膜病患者人数正在增加。这是由于：风湿性心脏病新发病例的发病率还没有降低到发达国家水平，而老年人群中，高危人群的比例很高。心脏瓣膜病的治疗过程中，需要对每个病人的病程进行评估，以便选择合适的干预时间。为了更好的治疗心脏瓣膜病，必须进行更多的手术治疗和基于导管治疗的随机试验。

心力衰竭

虽然人们在18世纪的临床实践中就已经发现了心力衰竭，可是丝毫不清楚其病因；除了洋地黄外，没有其他更有效的治疗方法；病人的预后堪忧。汞利尿剂在20世纪20年代被引入AMI的治疗，不过这种药物疗效一般，其给药途径为深部肌肉注射，这种给药途径会给患者带来非常疼痛的体验。

实质性的进展直到成功开发出有效的口服利尿剂才开始：1957年的苯并噻二嗪，1959年的醛固酮抑制剂，1962年疗效显著的髓袢利尿药。下一个重要发展是血管扩张药物的出现。血管扩张药物在发现之初被用于急性心脏衰竭的治疗。Cohn等随后进行的多中心临床研究（名为VHEFT）显示：慢性心衰患者在接受肼太嗪与长效硝酸盐联合用药治疗后，患者生存期有所延长。紧随其后出现的是神经激素阻断剂，包括：血管紧张肽转化酶阻断剂，β肾上腺素受体阻断剂和醛固酮抑制剂。每种神经激素阻断剂都能改善预后。这些药物现在被用于心衰早期患者，并且越来越多的用于通过现代成像技术或者生物标志物确定有高度心衰风险的患者中。1967年开始引入的心脏移植能够有效的延长晚期心衰患者10年寿命，不过，心脏供体有限，只能使少量患者受益。心衰导致的死亡有两种：大约一半是心室颤动导致的突然死亡，另一半是心脏泵血功能衰竭导致的死亡。这两种原因都可以通过随后开发的三种类型医疗设备解决：植入式复律器-除颤器预防心肌性猝死；特定的起搏器使心脏复律，增加心脏的收缩性；左心室辅助设备作为心脏移植的桥梁，并且越来越倾向于成为一种“最终治疗方案”。

各种类型心脏病的诊断和治疗方面取得的进展令人赞叹，不过，心衰的患病率、发病率和死亡率稳步升高，尽管患者的发病年龄也在逐渐增高。虽然越来越多患有高血压和各种心脏疾病，局部缺血性心脏病和各种心肌病变的患者成功得到治疗（不过很少患者得到治愈），但是，疾病对残存心肌的损害仍然存在；疾病初期，心脏功能还能满足机体的需要，可是随着损伤的加剧，心脏功能的下降越来越厉害。随着患者寿命的不断延长，以及糖尿病、肥胖和心房颤动等疾病流行性的增加，现阶段心衰的发病人数会逐渐增加，这可能是工业化国家与晚期心脏疾病的最后一场大仗。

预防

20世纪中期之前，心脏病医学将主要精力放在治疗上。这存在两个问题：第一，对患者进行治疗的时候，心血管疾病已经出现而且常常已经发展到了晚期；第二，目前的大多数治疗属于对症治疗，没办法从病因上进行治疗。当时，人们认为，心血管疾病是不可能预防的，很少有人提到心血管疾病的预防问题。在20世纪中期，急性心肌梗死的发生是完全无法预料的。常常可以见到很多年富力强的健康人突然被急性心肌梗死击倒。不过，1961年，弗雷明汉心脏研究(the Framingham Heart Study)的研究人员向人们证明：患有高血压和高胆固醇的公认健康的受试者发生急性心肌梗死的风险更高。他们创造了这个名词“冠状动脉风险因子（coronary risk factors）”。现在已经发现了一系列的冠状动脉风险因子。它们包括：年龄、性别、家族患病史、吸烟、高密度脂蛋白胆固醇较低、脂蛋白升高、糖尿病、炎症和慢性肾病。这些风险因子的确定为动脉粥样硬化疾病的预防奠定了基础。健康的生活方式、体重控制、戒烟、降低低密度脂蛋白胆固醇含量、控制血压等等，能够显著降低急性心肌梗死、急性冠状动脉综合征、中风的发病率和复发，也能够显著降低冠状动脉死亡。

两种风险因子的协同效应。特定心脏收缩压不同胆固醇水平的冠状动脉心脏病患者（男性，45到62岁）的6年发病率。来自于Kannel WB, Dawber TR, Kagan A, Revotskie N, Stokes J III。冠状动脉心脏病发生的危险因子——6年随访实验。弗雷明汉研究。内科学年报（Annals of Internal Medicine），1961;55:33–50.

1976年Endo和同事们描述了他汀类药物的临床效果，随后越来越多的证据证明了他汀类的疗效。现在的医学指南推荐将他汀类药物用于冠状动脉硬化性疾病的初级预防和次级预防。可能，此前没有哪种药物能够比他汀类药物更好的降低心血管疾病的发病率和死亡率。