慢性丙型肝炎的诊断治疗： 以指南指导治疗

丙型肝炎是一种主要经血液传播的疾病,丙型肝炎病毒( HCV) 慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化,部分患者可发展为肝硬化,甚至肝细胞癌( HCC) ,对患者的健康和生命危害极大,已成为严重的社会和公共卫生问题。估计全球现有感染者达1. 8 亿,数据显示,HCV 感染相关死亡率在未来20 年会持续上升。

我国2004 年颁布首部《丙型肝炎防治指南》,美国肝病研究协会( AASLD) 丙型肝炎的临床实践指南( 2009) ,英国国家卫生与临床医疗研究院( NICE) 推出了丙型肝炎的NICE2010 年指南,2011 年欧洲肝病学会( EASL) 发布了丙型肝炎病毒感染管理指南。以上丙型肝炎诊治相关指南的发布及更新均遵循了循证医学原则,提高了临床医师对丙型肝炎病毒感染的预防、诊断和处理的能力。临床医学的精髓在于根据患者的具体情况及现有的医疗资源,采取最合理的诊疗措施。因此,了解临床诊疗指南的规范化要求,根据患者对治疗的反应进行个体化治疗是基层临床医生及肝病专科医生的首选。

1.关注丙型肝炎病原学研究进展

HCV 属于黄病毒科( flaviviridae) ,其基因组为单股正链RNA,易变异,目前可分为6 个基因型及不同亚型,按照国际通行的方法,以阿拉伯数字表示HCV 基因型,以小写的英文字母表示基因亚型( 如1a、2b、3c 等) 。基因1 型呈全球性分布,占所有HCV 感染的70%以上。

HCV 基因组含有1 个开放读码框( ORF) ,编码10 余种结构和非结构( NS) 蛋白,NS3 蛋白是一种多功能蛋白,氨基端具有蛋白酶活性,羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性; NS5B 蛋白是RNA 依赖的RNA 聚合酶,均为HCV 复制所必需,是抗病毒治疗的重要靶位。

2.丙型肝炎的临床诊断

2. 1 急性丙型肝炎

2. 1. 1 诊断有输血史、应用血液制品史或明确的HCV 暴露史。输血后急性丙型肝炎的潜伏期为2 ~16 周( 平均7 周) ,散发性急性丙型肝炎的潜伏期尚待研究。

2. 1. 2 临床表现全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等,少数伴低热,轻度肝大,部分患者可出现脾大,少数患者可出现黄疸。部分患者无明显症状,表现为隐匿性感染。

2. 1. 3 实验室检查谷丙转氨酶( ALT) 多呈轻度和中度升高,抗-HCV 及HCV RNA 阳性。HCV RNA常在ALT 恢复正常前转阴,但也有ALT 恢复正常而HCV RNA 持续阳性者。

2. 2 慢性丙型肝炎

2. 2. 1 诊断HCV 感染超过6 个月,或发病日期不明、无肝炎史,但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎,或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析,亦可诊断。诊断慢性丙型肝炎必须抗-HCV和HCV RNA 同时为阳性。

2. 2. 2 病变程度判定可参考中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》( 2000 年,西安) 中关于肝脏炎症和纤维化分级、分期的诊断标准。HCV 单独感染极少引起重型肝炎; HCV 重叠HIV、HBV 等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时,可发展为重型肝炎。HCV 感染所致重型肝炎的临床表现与其他嗜肝病毒所致重型肝炎基本相同,可表现为急性、亚急性和慢性经过。

2. 2. 3 慢性丙型肝炎肝外表现肝外临床表现或综合征可能是机体异常免疫反应所致,包括类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B 细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等。

2. 2. 4 肝硬化与HCC 慢性HCV 感染的最严重结果是进行性肝纤维化所致的肝硬化和HCC。

2. 2. 5 混合感染HCV 与其他病毒的重叠、合并感染统称为混合感染。我国HCV 与HBV 或HIV 混合感染较为多见。

2. 2. 6 肝脏移植后HCV 感染的复发丙型肝炎常在肝移植后复发,且其病程的进展速度明显快于免疫功能正常的丙型肝炎患者。一旦移植的肝脏发生肝硬化,出现并发症的危险性将高于免疫功能正常的肝硬化患者。肝移植后丙型肝炎复发与移植时HCVRNA 水平及移植后免疫抑制程度有关。

3.HCV 传播预防的关键在于切断传播途径

暴露于HCV 污染针头的人群,需要4 周内检测HCV RNA。12 周以及24 周后检测抗-HCV 以及ALT。HCV 感染患者不能与其他人共用可能受污染的物品,如剃须刀、剪刀、牙刷等。

医务人员应该检测抗-HCV。HCV RNA 阳性的医务人员应避免有创的高危操作。HCV 感染者的家庭成员应至少进行1 次抗-HCV 检测。

性滥交者以及同性恋之间建议使用安全套。

应对吸毒患者进行HCV 传播途径的宣传和教育。他们应常规检测抗-HCV,并为他们提供消毒的针头。

HCV 感染的孕妇分娩时不推荐剖宫产来预防HCV 的垂直传播。HCV 感染母亲的孩子应在出生后1 个月检测HCV RNA,而母体的抗-HCV 抗体可能存在婴儿体内并维持至出生后6 个月左右。慢性丙型肝炎的母亲,只要抗-HIV 阴性并且没有静脉吸毒,即可以母乳喂养。

慢性丙型肝炎患者应进行甲、乙型肝炎疫苗的预防注射。

4.明确丙型肝炎治疗目标及疗效预测因素

丙型肝炎抗病毒治疗的目的是清除或持续抑制体内的HCV,以改善或减轻肝损害,阻止进展为肝硬化、肝衰竭或HCC,并提高患者的生活质量。

治疗的终点是持续病毒学应答( SVR) 。99%以上的患者获得SVR 几乎等同于治愈。

治疗过程中应关注治疗的第4 周、12 周、24 周HCV RNA 的水平,此关键点的HCV RNA 可以预测SVR 获得的可能性。

预测SVR 最重要的基线因素包括: HCV 基因型; 位于19 号染色体的IL28B 的基因多态性,尤其是基因1 型患者; 肝纤维化分期。除此以外,治疗前HCV RNA 数值、是否有其他病因、肝脏损害的程度等也应在治疗前进行评估。

5.丙型肝炎抗病毒治疗的适应证

HCV 感染的代偿期肝病的初治患者应考虑治疗; 进展性肝纤维化患者应立即治疗; 中度肝纤维化的患者也应尽快治疗; 肝损害不太严重的患者,治疗的指征应个体化确定; 特殊情况的丙肝患者的治疗应根据患者具体情况进行。

6.慢性丙型肝炎的一线治疗

PEG IFN-α 联合利巴韦林是公认的标准治疗方案。PEG IFN -α2a ( 每周180μg) 和PEG IFN-α2b( 每周1. 5μg /kg) 均可与利巴韦林联合应用。基因l、4、5、6 型患者的利巴韦林剂量为15mg /( kg·d) ,基因2 型和3 型的患者利巴韦林剂量为800mg /d。基因2 型和3 型的患者如果基线特征不利于应答的获得,则利巴韦林使用的剂量应为15mg /( kg·d) 。

目前的中国国情,如果不能使用PEG IFN-α,可进行常规IFN-α 联合利巴韦林治疗。

7.丙型肝炎抗病毒治疗的监测

PEG IFN-α 联合利巴韦林治疗的患者在治疗的第4 周、12 周评估疗效以及不良反应,之后每12 周评估1 次,直到治疗结束,在治疗结束后的第24 周评估SVR。检测下限为10 ~ 20IU/ml 的实时定量PCR 试剂是评估疗效的最好工具,基线HCV RNA的低水平或者高水平的确定,对于治疗策略的制定非常有用。治疗过程中,应在第4 周、12 周、24 周检测HCV RNA,有助于确定疗程。应评估治疗结束时的病毒应答以及治疗结束后24 周时的SVR。

安全性的监测: 应在治疗的第2 周、4 周,及以后每4 ~ 8 周评估治疗的不良反应。

8.关注抗病毒治疗时药物的不良反应

当中性粒细胞的绝对值< 0. 75,或血小板计数<50 ×109 /L 时,PEG IFN-α 应该减量。当中性粒细胞的绝对值<0. 50,或血小板计数< 25 × 109 /L 时,或出现严重的无法处理的抑郁症状时,PEG IFN-α 应该停用。如果中性粒细胞或血小板数上升,能再次治疗,但是应先使用减量的剂量。如果血红蛋白<100g /L,利巴韦林的剂量应减量,每次向下减200mg; 如果血红蛋白<85g /L,应停用利巴韦林。当出现严重的肝脏炎症或严重的败血症时,应停止治疗。

9.丙型肝炎应答指导下治疗

关注开始抗病毒治疗后第4 周、12 周、24 周的病毒应答情况可以决定治疗的疗程。SVR 获得的几率与HCV RNA 阴转的时间是相关的。任何基因型的患者,如果治疗12 周后下降的HCV RNA <10IU/ml,或者24 周仍可检测到HCV RNA( ≥50IU/ml) ,则应该停止治疗。获得快速病毒学应答( RVR) 并且基线为低病毒载量( < 400 000 ~ 80 000IU/ml) 的患者,可以考虑将治疗的疗程缩短为24周( 基因1 型或4 型) ,12 ~ 16 周( 基因2 型或3型) 。如果存在应答的阴性预测因素( 如进展期肝纤维化/肝硬化、代谢综合征、胰岛素抵抗、肝脂肪变性等) ,则短疗程与长疗程等效的证据不足。无论患者的基因型和基线病毒载量如何,如果患者仅有早期病毒学应答( EVR) ,即患者治疗后第4 周时HCV RNA 阳性,第12 周时HCV RNA 阴性,则应治疗48 周。基因1 型患者如果仅获得延迟病毒学应答( DVR) ,治疗24 周时检测不到HCV RNA,则应该治疗至72 周。这可能也适用于其他基因型患者。

10.提高疗效的措施

PEG IFN-α 和利巴韦林的足量、足疗程的应用是为了获得最高的SVR 率; 体质量会影响患者对PEG IFN-α 和利巴韦林的应答。超重患者治疗前减轻体质量可能会增加获得SVR 的可能性。治疗失败与胰岛素抵抗有关,但是在胰岛素抵抗患者中使用胰岛素增敏剂,并未被证实能增加SVR 率。应告知患者,在治疗期间需要戒酒。为避免利巴韦林的减量和停用,当血红蛋白< 100g /L 时,可以使用重组促红细胞生成素。无证据显示,PEG IFN-α 联合利巴韦林治疗引起的中性粒细胞减少症,会使常见感染的发生频率增加,粒细胞集落刺激因子( GCSF)的使用并没有减少常见感染的发生和( 或) 提高SVR 率。有抑郁症病史或症状的患者,治疗前应请精神科医生进行评估。治疗过程中发生的抑郁症应给予抗抑郁治疗,对部分患者给予预防性的抗抑郁治疗,能减少治疗过程中抑郁的发生率,而对SVR 没有影响。

11.获得SVR 患者的随访

获得SVR 的无肝硬化患者,在治疗结束后的48周以及96 周检测ALT 和HCV RNA,如果ALT 正常且HCV RNA 阴性,则之后可以不用进行严格的丙型肝炎随访。获得SVR 的肝硬化患者,除以上检测外,还应每l ~ 2 年监测食管静脉曲张的情况,每6个月通过超声及甲胎蛋白监测HCC 的情况。

12.未获得SVR 患者的再次治疗

基因1 型患者,经PEG IFN-α 联合利巴韦林治疗后,如未能清除病毒,通常不再使用相同的药物再次治疗。之前经PEG IFN-α 联合利巴韦林治疗后未能获得SVR,又迫切需要治疗的患者,或初次治疗时,由于剂量调整,患者依从性差,使得PEG IFN-α 和利巴韦林剂量不足的患者,可再次给予PEGIFN-α 联合利巴韦林治疗。经PEG IFN-α 单独或联合利巴韦林治疗的非基因1 型患者,如果未能获得SVR,可再次给予PEG IFN-α 联合利巴韦林治疗。不推荐低剂量的PEG IFN-α 维持治疗。

13.严重肝病患者的治疗

代偿期肝硬化患者如无禁忌证应该给予治疗,以预防发生近期以及远期并发症。同时密切监测并及时处理不良反应,尤其是和门静脉高压症和脾功能亢进相关的不良反应。生长因子对于这些患者有明显的疗效。肝硬化患者无论是否获得SVR,均应常规监测HCC 的发生。

有肝移植指征的患者,在等待肝移植的过程中,如果抗病毒治疗可行并且获得了SVR,则可阻止供肝的再次感染。许多等待肝移植的患者有治疗的相对适应证,但是对于有明显的进展性肝病的患者,疗效往往较差。

在患者登记或者等待肝移植时可开始抗病毒治疗,目的是在肝移植前获得SVR 或清除HCV RNA。

肝功能Child-Pugh A 的患者,肝移植的适应证为HCC 时,应进行抗病毒治疗。肝功能Child-PughB 的肝硬化患者,应在有经验的医疗中心进行抗病毒治疗,优先治疗那些具有良好预测因素的患者。如果存在腹水,应给予诺氟沙星进行预防性治疗。肝功能Child-Pugh C 的肝硬化患者,有发生危及生命并发症的风险,不应使用目前的药物抗病毒治疗。

代偿期肝硬化患者的抗病毒治疗可从低剂量的PEG IFN-α 和利巴韦林开始治疗,之后逐渐加量,也可初始即足量治疗。但对于后者,超过50% 的患者需要药物的减量,甚至终止治疗。

肝移植术后丙型肝炎复发的患者,一旦慢性肝炎诊断成立,有肝组织学证据,应开始治疗。肝移植后1 年发生明显肝纤维化或门静脉高压,预示疾病进展迅速及移植物失功能的患者,需要立即给予抗病毒治疗。

目前尚无证据显示,未获得SVR 的患者,采用低剂量的PEG IFN-α 维持治疗能使其受益。

移植物排斥反应很少见,但会发生于干扰素治疗期间。抗病毒治疗期间出现肝功能损害时,应进行活体肝组织检查,以指导治疗。

以上是近期发表的4 个临床丙型肝炎诊治指南对基层临床医生具有指导意义的相关内容的综合,由于篇幅所限,未详细解释部分可参考原文。

丙型肝炎的抗病毒治疗由既往的常规干扰素、常规干扰素联合利巴韦林,到目前的聚乙二醇干扰素-α( PEG IFN-α) 联合利巴韦林为慢性丙型肝炎的标准治疗方案,仍然有部分患者未能获得SVR 或因不良反应而停止治疗。随着2011 年5 月两种直接抗HCV药物( DAAs) telaprevir 和boceprevir 2 个蛋白酶抑制剂在美国和欧洲陆续批准上市,DAAs 的迅速发展将使在PEG IFN-α 联合利巴韦林的基础上加用DAAs( 三联治疗) 成为新的标准治疗方案。这一最新的进展将给丙型肝炎患者未来的抗病毒治疗带来新的希望,尤其是既往的难治性丙型肝炎的患者。