肾上腺糖皮质激素治疗在脓毒症的应用

严重脓毒症和脓毒性休克严重威胁着儿童的健康, 多器官衰竭是该疾病高病死率的主要原因。近年来, 尽管液体复苏、广谱抗生素应用、生命支持方法等规范化治疗推广实施, 其病死率仍无显著改善。肾上腺皮质激素治疗严重脓毒症和脓毒性休克已有30多年历史, 对其疗效、剂量、疗程长期存在争议。近年来循证医学研究发现: 大剂量肾上腺皮质激素治疗脓毒症并无益处, 更多证据提示应用小剂量肾上腺皮质激素可获得良好疗效, 并得到国内外学者的推崇。

1.脓毒症病理生理特点

1. 1 内分泌变化与器官功能障碍 内分泌系统参与调节机体的代谢, 也是重要的防御系统之一, 应激状态下机体可通过激活下丘脑- 垂体- 肾上腺轴(HPA )加速能量供给, 减少非必需的能量消耗, 保护心、脑、肺等重要脏器功能。脓毒症早期在炎症因子TNF-a、IL-I、IL-6等的刺激下, 机体HPA 轴活化并引起促肾上腺皮质激素释放激素( CRH )的释放, CRH 进一步促进促肾上腺皮质激素( ACTH ) , 血中肾上腺皮质激素水平升高, 儿茶酚胺、血浆催乳素、胰高血糖素血浆水平上升, 甲状腺素、胰岛素、生长激素、血管升压素水平下降; 随病情加重HPA 轴的负反馈调节机制受损。可导致内分泌系统功能紊乱, 表现为肾上腺功能不全、胰岛素抵抗及甲状腺功能低下等, 最终导致内分泌调节障碍。

严重脓毒症和脓毒性休克患者常伴多脏器功能障碍, 传统的观点认为这主要是由于炎性介质导致循环障碍, 继而导致组织缺氧和细胞损害所致。实验研究发现: 发生功能障碍的部分器官并无细胞死亡的组织学证据, 而是线粒体功能与脓毒症时器官功能及其预后密切相关。器官功能障碍可能是细胞代谢功能抑制的结果, 线粒体功能障碍、细胞氧利用减少与脓毒症的严重程度、器官功能障碍的发生及患者的预后有关。

1. 2 脓毒症与肾上腺功能不全 应激时, 机体ACTH分泌和肾上腺糖皮质激素成倍增加, 其昼夜规律消失。脓毒症患者过量释放的炎性介质可抑制ACTH 分泌,使肾上腺糖皮质激素分泌增加, 亦可减低激素受体的敏感性和亲和性, 影响其激素效能, 临床上表现为肾上腺功能不全。典型的肾上腺皮质功能不全的临床表现为顽固性低血压, 低钠血症, 高钾血症, 低血糖症等, 但多数表现隐匿易被忽视。严重脓毒症患儿肾上腺功能不全总发生率为30% ~ 40%, 脓毒性休克患者肾上腺功能不全发生率高达60% , 其中相对不全占26%, 绝对不全仅为2% ~ 3% 。国内最新资料表明: 肾上腺功能与患者预后密切相关, 肾上腺功能不全成人脓毒症患者28天病死率为71. 7%, 肾上腺功能正常者病死率为27% ; 儿童分别为50% ~ 53% 和24% ~33%。

如能恰当评估脓毒症患儿肾上腺功能对于合理治疗, 判断预后有一定价值。随机血皮质醇基础水平结合ACTH刺激试验是国际上应用最广的评价肾上腺皮质功能方法。学者认为: 随机血皮质醇基础水平<496nmol /L 可考虑绝对肾上腺功能不全, ACTH( 250ug)刺激试验后30分钟, 60分钟血浆皮质醇最高浓度< 553nmo l/L或者血浆皮质醇增量< 249nmol /L,诊断相对肾上腺皮质功能不全。也有学者认为: 随机血浆皮质醇基础水平>496nmol /L, 如ACTH( 250ug)刺激后血浆皮质醇增量< 249nmo l/L, 也考虑存在相对肾上腺皮质功能不全。也有采用接近生理剂量ACTH ( 1ug)作为刺激剂量, 究竟何者敏感性和特异性更好, 目前尚缺乏循证医学的结论。值得注意的是: ACTH 刺激前后皮质醇水平的变化仅反映肾上腺的储备状态, 能否真正反映肾上腺功能皮质不全值得商榷。

2.肾上腺糖皮质激素替代疗法

2. 1 肾上腺皮质激素 小剂量肾上腺皮质激素治疗脓毒性休克患者可提高脓毒性休克患者存活率, 逆转休克; 临床上表现为平均动脉压、血管阻力增加, 心率减慢, 去甲肾上腺素需要量减低, 血管活性药使用时间缩短, 胃肠黏膜出血和二重感染发生率无显著增加, 且很少引起免疫抑制。

2. 2 肾上腺糖皮质激素的作用机制 主要作用为抗炎和稳定血流动力学。肾上腺皮质激素可能通过以下环节发挥抗炎作用: ⑴抑制内皮细胞活化, 减轻内皮细胞损伤; ⑵ 减轻毛细血管渗出; ⑶ 阻止补体活化; ⑷抑制诱导型NO合酶的活性; ⑸抑制中性粒细胞聚集、黏附;⑹抑制生物膜上花生四烯酸形成; ⑺抑制血小板的活化; ⑻抑制肿瘤坏死因子和其他炎性因子活化增强抗炎因子转换, ⑼抑制黏附因子; ⑽增强肾上腺受体数量和敏感性; ⑾稳定溶酶体膜; ⑿减少蛋白酶的释放。

2. 3 适应证 绝对肾上腺功能不全患儿对儿茶酚胺疗效差, 80% 相对肾上腺功能不全患者出现, 儿茶酚胺抵抗.。因此, 肾上腺糖皮质激素推荐用于怀疑或已证实有肾上腺功能不全的脓毒症患者, 临床上包括: ① 严重脓毒症伴休克和紫癜患者; ② 原有慢性疾病接受类固醇激素治疗患者; ③ 垂体和肾上腺畸形患者; ④经充分液体复苏及应用大剂量升压药后, 仍有顽固性休克和较长时间机械通气者。对HPA 轴调节功能正常的脓毒血症患者, 应用糖皮质激素反能使病情恶化, 相关并发症风险增加, 病死率增高。

2. 4 药物选择 多数经验性治疗使用氢化可的松, 可能是氢化可的松生理活性与可的松相近, 并且具有盐皮质激素功能。20mg氢化可的松相当于0. 05mg盐皮质激素, 如氢化可的松每日用量> 50mg, 不需补充盐皮质激素, 当氢化可的松每日用量< 50mg, 才考虑使用盐皮质激素。甲泼尼龙和地塞米松均无盐皮质激素功能, 当存在肾上腺功能不全时应酌情补充盐皮质激素。

使用时机: 小剂量肾上腺皮质激素治疗脓毒症应早期使用, 法国多中心研究推荐在脓毒症发生8小时内应用, 但小剂量肾上腺皮质激素对早期脓毒症(发病1~ 2天)和晚期脓毒症( > 2天)血流动力学及免疫反应方面疗效差异并不显著。

推荐剂量: 脓毒性休克患者皮质激素剂量推荐应用生理剂量, 氢化可的松3~ 5mg / ( kg·d)或甲泼尼龙2~ 3mg / ( kg·d) , 分2~ 3次给予。

使用方法: 临床上, 分次给药与持续静脉注射2种方法在改善血流动力学方面差异不显著。中疗程: 小剂量激素治疗5~ 7天, 以后每2~ 3天减半, 直至停止使用。

总之, 激素在脓毒症治疗中的使用可以弥补内分泌功能异常引起的代谢障碍、内环境紊乱、免疫功能失调。激素替代治疗时应精细地调节HPA 轴和免疫平衡, 偏离或破坏HPA 轴负反馈调节机制, 将导致免疫过度激活或抑制不利于机体康复。在没有条件进行肾上腺皮质功能测定情况下, 患儿经充分容量复苏和血管活性药物治疗后依然存在低血压或休克, 可经验性使用肾上腺糖皮质激素治疗。