儿童不明原因发热的诊断思路

不明原因发热(fever of unknown origin， FUO)，指发热时间持续3 周，体温多次> 38.3 ℃，经过至少1周完整的病史询问、体格检查和常规实验室检查仍不能确诊的情况。发热是由于各种致热源导致前列腺素E2 释放，作用于下丘脑，使体温调定点升高，从而出现产热效应。儿童群体还有其特殊性，例如，体温调节不稳定，易受环境及心理因素的影响，高温环境、饮食、剧烈运动、药物因素等均可使体温升高。因此，FUO 的病因尤为复杂，是临床医生较为棘手的问题。需要在诊治过程中有清晰的思路，并具备良好的诊断与鉴别诊断的能力。

热型对于判断感染性疾病的病原种类有一定的帮助，如稽留热和弛张热多见于严重的细菌感染，双峰热多见于大肠杆菌及绿脓杆菌败血症， 间歇热多见于疟疾，波浪热常见于布氏杆菌感染。但儿童发热热型常不典型， 很多非感染性疾病也可以表现出类似热型， 因此需要掌握儿童各种感染性疾病与非感染性疾病的特点， 有针对性地进行病情观察和必要的辅助检查以明确诊断。

一、感染性疾病

感染性疾病在儿童FUO 的比例超过50%。

1. 病毒感染：如EB 病毒（EBV）、巨细胞病毒、人疱疹病毒6 型和7 型等病毒感染是儿童长期发热较为多见的原因。各种病毒感染机体可出现急性杀伤细胞效应及持续的感染， 而病毒的持续感染分为稳定状态的感染、持续排毒、携带状态的感染和导致细胞的恶性转化等，从而导致患儿出现长期的发热。婴幼儿原发EBV 感染常无症状，而青少年和青年人的感染可表现为传染性单核细胞增多症， 也可出现EBV 相关的嗜血细胞综合征、慢性活动性EBV 感染、淋巴瘤等。而这些病例进行EB 相关抗体检查可能仅有EBV 的衣壳抗原lgG 阳性，临床上对于病史较长，抗EBV 治疗过程中或治疗后，患儿仍有反复发热时，需注意观察患儿肝脾及淋巴结大小及质地，血常规的改变、凝血功能以及其他炎性指标的变化，进一步评价有无上述疾病的可能。此外，还需有针对性地完善进一步的检查，如病毒抗体的监测、细胞免疫功能的评估，以及必要的病理检查（骨髓、淋巴结等）。当然，不同的病毒有其自身的特点，如巨细胞病毒感染可能没有EBV 感染那样凶险，但它可引起患儿多脏器功能受累，对预后产生很大影响，也应引起重视； 细小病毒B19 感染可能仅仅表现为反复的发热或单纯的血液系统受累（如贫血），以及关节受累等。因此，对于病毒感染而言，需要充分了解不同病毒感染的特点，以及机体在感染后所处的免疫状态。

2. 细菌感染：在各种细菌感染中，容易导致长期发热而不易诊断的病原中， 常见的是结核杆菌以及其他毒力较弱和较为少见的病原菌。结核杆菌为典型的细胞内寄生菌， 结核病是细胞免疫介导的免疫病理反应。多数人体感染后可获得免疫力而不发病，或临床症状轻微， 少数表现为原发性肺结核及继发性肺结核。儿童肺结核以原发性最为多见。此外，由于结核菌随血源播散，累及体内脏器，表现为相应器官的结核感染。儿童中结核菌素试验阳性，而未找到病灶的潜伏结核感染并不少见， 上述情况均可表现为长期反复发热，而结核中毒症状不明显，易误诊。因此，对于长期发热诊断不清的患儿，建议常规进行结核菌素试验。阳性结果时需要进一步检查以明确病灶所在，如进行痰、胃液、脑脊液找抗酸杆菌，结核杆菌培养，影像学检查等。阴性者仍不能放松警惕，必要时需反复多次进行结核菌素试验。由于很多结核感染所致的隐匿病灶不易被发现，如泌尿系结核、腹腔结核、骨结核等，需要仔细、反复地寻找。

任何一种细菌感染都是由宿主及细菌本身的毒力及数量决定的。由于革兰阴性菌内毒素的作用，常可表现为发热、白细胞计数改变（血循环中白细胞下降）、凝血功能的改变以及表现为内毒素相关的休克。因此，对于严重感染，同时出现上述表现的患儿应考虑到革兰阴性菌感染的可能。而由于内毒素的毒力弱， 在淋巴结或其他隐匿病灶形成肉芽肿样病灶等可反复发热，而原因不明。少见的病原菌，如布氏杆菌感染，在儿童中其实并不少见，由于缺乏对疾病的认识，往往容易误诊。对于存在长期发热，热型为波浪热伴有关节症状及多汗等表现的患儿， 应注意询问有无畜类接触史， 并进行病原体培养及特异性抗体的检查以明确诊断，内毒素检查、降钙素原等检查能够帮助临床进行革兰阴性菌感染的鉴别。

3. 其他病原体感染： 真菌和寄生虫感染也可以引起长期发热。真菌感染引起长期发热的以新型隐球菌多见， 病原常累及单核淋巴系统、中枢神经系统、肺部等，多有禽类接触史（如鸽子的粪便）。因此，对于发热原因诊断不清的患儿， 要考虑到这类疾病的可能，并注意询问有无传染源接触史、疫区居住史等，并进行相关特异性检查。

单纯支原体感染引起长期发热的并不多见，往往伴随着混合感染以及由于感染后导致的免疫相关性疾病，如血管炎（川崎病）、关节炎（反应性关节炎）等。

在各种感染性疾病的鉴别中， 需要强调免疫缺陷患儿的FUO 诊断。儿童免疫缺陷病以体液免疫缺陷病、细胞免疫缺陷病和中性粒细胞缺乏或功能异常较为多见。而这些患儿多易出现特殊类型的感染，以发热为首发症状。感染的病原体包括细菌、真菌及疱疹病毒等。对继发的细胞免疫缺陷病的患儿，要重视艾滋病病毒（HIV）感染的可能，而HIV 感染的患儿会出现巨细胞病毒、分枝杆菌、卡氏肺孢子菌、真菌等多种病原体的感染。

二、非感染性疾病

儿童FUO 中虽以感染性疾病最为多见，但仍有很多非感染性疾病亦可表现为长期的发热， 与感染性疾病不易鉴别。

这类疾病中，较常见的是结缔组织病。其中幼年类风湿关节炎全身型的疾病早期表现可与感染性疾病非常相似，表现为反复发热、炎性指标升高、多脏器受累，而关节症状并不突出。诊治过程中需要仔细观察病情变化，随时进行评价。由于此类疾病并没有特异性的诊断指标，因此诊断上存在很大的困难。而对于弛张热的患儿，出现下列情况时，要注意此病的可能，包括：①与发热相关的皮疹；②炎性指标随病情变化出现相应改变；③炎性指标明显升高，体温呈高热，但感染中毒症状不重；④抗感染治疗效果不理想；⑤经过反复努力仍未能找到感染灶。其他结缔组织病，如系统性红斑狼疮、动脉炎、川崎病等，均有其自身的特点，当出现相应的症状及体征时，应及时完善检查，如自身抗体、心脏及血管超声等。

此外，白血病、淋巴瘤等血液系统疾病导致患儿长期发热也并不少见。对于患儿长期发热，感染中毒症状不重，热退后精神反应较好，未发现感染病灶，抗感染治疗效果不佳， 或病情进行性加重伴有明显的血液系统受累的表现， 血生化提示乳酸脱氢酶（LDH）显著升高，肝脾及淋巴结肿大并且质地异常，而无法完全用感染及其他疾病解释时， 要考虑到此类疾病的可能。例如，在间变大细胞淋巴瘤等疾病中常有如此表现，需要进行反复多部位的骨髓穿刺、淋巴结活检，有针对性的影像学检查，必要时进行核素扫描、相关基因的检测以明确诊断。

其他非感染性疾病中，例如，由于环境因素及自身原因导致的暑热症， 可能与遗传及免疫缺陷有关的周期性发热，与机体高代谢有关的内分泌疾病（如甲亢），药物热，以及各种原因的心因性发热等都是导致患儿长期发热的原因，需要引起重视。

针对儿童的FUO，应尽早进行病因诊断，在有指征的情况下合理选择抗菌药物。滥用抗菌药物会使细菌培养阳性率下降，长期使用易导致药物热、混合感染等，干扰疾病诊断。对于高度怀疑感染的病例及重症病例，为避免延误病情，建议在进行了有效的病原学检查后，给予经验性的抗菌药物治疗，并根据病情变化及病原学检查结果适当调整治疗方案。糖皮质激素对血液系统疾病、肿瘤、以及结缔组织病均有明显的控制病情及稳定体温的作用， 在明确诊断前使用有可能给今后的诊断带来巨大的困难。因此，建议如非必需则尽量不用。而对于高度怀疑的疾病，但尚无确切病原学依据的情况下，可采取诊断性治疗，根据治疗效果进一步评价最初诊断的准确性。

总而言之，掌握FUO 相关疾病的特点对明确诊断十分必要，同时需要进行病史的采集、详尽的体格检查、发热及热型的判断，停用不必要的药物，完善辅助检查并进行有针对性的补充检查， 以及密切观察病情变化等。由于疾病的多样性和复杂性，在疾病的诊治过程中仍需多专业间的密切合作。尽管如此，仍有10%左右的FUO 不能明确病因，这就需要做好对疾病的长期随诊及合理化管理。