原发性卵巢非霍奇金淋巴瘤1例及文献复习

1.临床资料

患者，43岁，因下腹部酸胀1月余于2011年8月4日入我院。患者既往体健，1994年查出乙肝病毒携带，肝功能正常，2010年发现患高血压病，血压最高时140/100mmHg，不规则服药，血压控制可，无头晕等不适。月经规律，12岁初潮，5/30天，LMP2011年7月6日。G1P1，1994年经阴产一女，产后1年放节育环避孕至今。家族史无特殊。2011年7月下旬无明显诱因下腹部轻度酸胀不适，无明显规律性，不伴腹痛、腹泻及大小便异常，无发热、盗汗，8月4日自扪及中下腹部约拳头大的无痛性质硬包块，当地医院行B超示：子宫肌瘤；盆腔实性包快；盆腔积液。8月4日来我院，妇科检查提示盆腔右侧巨大实性包块，B超提示卵巢肿瘤，各肿瘤标记物均在正常范围，完善各项辅助检查后，于2011年8月6日以“盆腔包块”在全麻下行剖腹探查术，术中见盆腹腔血性腹水约200ml，宫体前位，表面光滑，大小正常，右侧卵巢增大约10cm×10cm×9cm，质脆，表面凹凸不平，血供丰富，色泽暗红，活动度好，右侧输卵管水肿增粗，爬行于卵巢肿瘤上，左附件外观正常，左卵巢与侧腹膜稍有粘连。行右附件切除送快速病理检查提示右卵巢恶性淋巴瘤。遂行全子宫+双附件+盆腔淋巴结清扫术+腹主动脉旁淋巴结清扫术+大网膜切除术+阑尾切除术。8月10日术后病理提示：右卵巢倾向恶性淋巴瘤；免疫组化：LCA(+)、CD20(+)、CD79a(+)、MPO(-)、CD3(-)、CD34(-)、Inhibin-a(-)、CD10(-)、κ(-)、λ(-)、CK7(-)；结论：符合非霍奇金淋巴瘤(弥漫大B细胞型)；子宫平滑肌瘤；慢性宫颈炎，双侧盆腔淋巴结未见肿瘤组织累及，腹主动脉旁淋巴结见瘤组织累及(2/9)；急性单纯阑尾炎。腹水未找到恶性细胞。8月23日门诊复查B超：右肾积水(右肾盂分离1.9cm)；右侧输尿管上段扩张(内径0.8cm)；腹膜后低回声实性结节(4cm×3.7cm×1.5cm)，考虑淋巴结肿大；双侧腹股沟淋巴结可见(1.1cm×0.3cm)；少量腹水。胸部CT平扫+增强：心肺未见异常。同时将卵巢病理标本送至本市某著名三甲医院病理科会诊后提示：(右卵巢)B细胞淋巴瘤，倾向非GCB型弥漫性大B细胞淋巴瘤；免疫组化：CD20(+)、CD3(-)、CD10(-)、TDT(-)、CD19(-)、CD7(-)、bcl-2(+)、EZH2(约80%+)、CD79(+)、CD5(+)、CK7(-)、bcl-6(-)、CD30(-)、PU.1(+)、CyclinD1(-)、Mum1(+)、Ki-67(约80%+)、CD43(+)。诊断：(1)非霍奇金淋巴瘤(DLBCL，非GCB型，ⅣA期，IPI3分)[因患者以淋巴结外病变(卵巢)起病，手术后20余天，淋巴结再次增大并压迫输尿管引起右肾积水，故为ⅣA期；患者年龄<60岁，ⅣA期，原发病灶位于卵巢，伴有腹主动脉旁淋巴结累及致右肾积水，体能2级，起病时LDH正常，故IPI评分3分]；(2)全子宫、双附件、阑尾、大网膜切除术后+盆腔淋巴结、腹主动脉旁淋巴结清扫术后；(3)高血压病1级(低危组)；(4)乙肝病毒携带者。

2011年8月29日骨髓涂片示增生活跃骨髓像，未见肿瘤性B淋巴细胞。8月31日复查腹部B超：右侧输尿管上段结石(1.6cm×0.8cm)；上腹部CT平扫+增强：腹主动脉右旁肿大淋巴结，压迫右侧输尿管致右肾积水可能。于2011年8月29日行PICC置管后用CHOPE方案(环磷酰胺CTX1.2gd1；表柔比星EPI120mgd1；硫酸长春地辛VDS4mgd1；地塞米松Dex15mgd1~5；依托泊甙VP-16100mgd3~5)化疗，同时予以谷胱甘肽保肝、法莫替丁护胃、酚酞通便、托烷司琼止吐、拉米夫定抑制乙肝病毒复制、硝苯地平降压等治疗。2011年9月6日术后1月自扪及右下腹一3cm×3cm包块，9月9日右下腹探及一4.5d1；地塞米松Dex15mgd1~5；依托泊甙VP-16100mgd3~5)化疗，同时予以谷胱甘肽保肝、法莫替丁护胃、酚酞通便、托烷司琼止吐、拉米夫定抑制乙肝病毒复制、硝苯地平降压等治疗。2011年9月6日术后1月自扪及右下腹一3cm×3cm包块，9月9日右下腹探及一4.5cm×3.6cm囊实性肿块，边界清，其内及周围可见血流信号。2011年9月20日行CHOPE方案第二次化疗，9月20日复查腹部B超：右侧输尿管中上段强回声，考虑结石(0.5cm×0.4cm)，伴右侧输尿管上段扩张，右肾积水，浅表淋巴结及腹膜后淋巴结未见明显肿大，右下腹3.2cm×3.9cm囊性包块，包膜可见，内透声可；腹部CT也提示浅表淋巴结及腹膜后淋巴结未见明显肿大，行右下腹肿块穿刺术证实为右下腹股沟淋巴囊肿，经物理治疗后该肿块明显缩小。目前临床病情达到部分缓解(PR)，仍在随访中。

2.讨论

2.1发病率及病因卵巢恶性淋巴瘤可分为2种性质，即原发性和继发性。原发性卵巢非霍奇金淋巴瘤罕见，占所有NHL的0.5%，占所有卵巢恶性肿瘤的1.5%。原发于卵巢占所有卵巢NHL0.8%~1%，Chorlton等报道，原发于卵巢的淋巴瘤占同期女性淋巴瘤的0.2%；李洪君等报道，卵巢NHL占所有NHL的0.66%，占同期卵巢恶性肿瘤的0.4%~1.06%，原发于卵巢的淋巴瘤占同期女性淋巴瘤0.4%。原发性卵巢NHL以B细胞型较多见，单侧多发。

原发性女性生殖系统淋巴瘤属结外淋巴瘤，发病部位以卵巢、宫颈为主，外阴、阴道及宫体罕见报道，NHL特别是结外型近年发病率逐渐增高，虽然发病率增高的原因尚不十分清楚，但部分起因于HIV/AIDS相关的免疫抑制，特别是生殖系统的非霍奇金淋巴瘤与HIV/AIDS感染有关。本病例HIV抗体阴性，其他方面，合并先天性共济失调如共济失调-毛细血管扩张症、先天性再生障碍性贫血、威-奥综合征等可能与非霍奇金淋巴瘤的发生有关。此外，免疫抑制治疗、幽门螺旋菌胃炎、桥本氏甲状腺炎、类风湿性关节炎均可增加患淋巴瘤的危险性。

2.2临床表现及诊断、分期标准本病发病早期可无症状，多以盆腔包块为主诉，也可以腹痛、腹胀、闭经、子宫出血及尿频、尿急、肛门坠胀感等为主要表现，与其他原发性卵巢恶性肿瘤表现相似，临床表现缺乏特异性，术前诊断十分困难。明确诊断需依靠病理结果，但即使病理诊断也有困难，需与卵巢颗粒细胞瘤、无性细胞瘤、间变性小细胞癌、原始神经外胚叶肿瘤及卵巢小细胞恶性肿瘤、白血病卵巢受累以及转移癌相鉴别，可借助免疫组织化学方法，如LCA(白细胞共同抗原LCA可区分恶性淋巴瘤与其他非淋巴系统肿瘤)、CD20、CD45RA、CD3、CD45RO、CD79、S-100、EMA等。Fox等诊断原发性卵巢淋巴瘤的5项标准：(1)肿瘤局限于卵巢，或以卵巢为主，可侵犯邻近器官或淋巴结；(2)骨髓和外周血中无异常细胞；(3)卵巢原发病灶数周后才出现远距离转移；(4)既往无淋巴瘤史；(5)病理组织学证实为恶性淋巴瘤。本例患者术前血常规未见幼稚细胞，术中见卵巢包块，术后病理示右卵巢弥慢性大B细胞瘤。骨髓穿刺提示未见肿瘤性B淋巴细胞，符合原发性卵巢非霍奇金淋巴瘤。目前非霍奇金淋巴瘤最常用的临床分期是AnnArbor分期，其依据是霍奇金淋巴瘤，但因非霍奇金淋巴瘤的播散途径与霍奇金淋巴瘤不同，故也有采用FIGO分期，该方法为妇科肿瘤的分期方法，我们建议结合两种分期方法以确定患者的最后分期。生殖系统淋巴瘤易误诊，初步诊断多为妇科肿瘤，本组术前考虑为卵巢癌，也证明了诊断的不易。肿瘤标记物CA125对卵巢淋巴瘤的诊断价值尚未确定，有学者认为血CA125升高有可能作为诊断或估计预后的参考指标，本文患者所有肿瘤标记物均正常，因病例数较少，尚不能得出结论。

卵巢NHL多为大无裂大细胞、小细胞或混合细胞型，B细胞来源。此外，国际预后指数(IPI)更有意义，IPI根据患者年龄、一般状况ECOG评分(0~4)、临床分期、结外受侵及乳酸脱氢酶(LDH)评分。低危型(0或1分)和中低危型(2分)，治疗后的5年生存率分别为73%和51%；中高危型(3分)和高危型(4或5分)，5年生存率分别为43%和26%。

2.3治疗因其术前诊断困难，故目前多采用以手术为主辅以化疗、放疗的综合治疗方法，首选手术，手术可明确病理类型，因其临床表现与卵巢上皮性癌相似，术前难以确诊，多数是于术中送快速病理诊断，如本例患者。手术方式可采取单侧附件、大网膜切除或全子宫、双附件及大网膜切除，如有肿大淋巴结一并清扫，如为晚期应行肿瘤细胞减灭术，尽可能行盆腔淋巴结清扫术+腹主动脉旁淋巴结清扫术+大网膜切除术+阑尾切除术，肿瘤局限于单侧的年轻患者可行保留生育功能的手术，需行对侧附件活检，术后辅以化疗。经肿瘤减灭术后可提高化疗疗效。本病对化疗敏感性较高，Fisher等认为CHOPE仍是治疗恶性淋巴瘤最好方法.国内学者认为，一般在3、4个疗程后临床症状常可完全消失，但是许多亚临床病灶仍存在，需再巩固2~3个疗程。本文患者选用CHOPE方案，已化疗2周期，病情稳定。治疗失败或复发患者，可考虑采取强化治疗加骨髓或造血干细胞移植，同时生物调节剂(干扰素α2a、曲妥珠单抗、抗CD20单克隆抗体)对难治性B细胞来源的卵巢NHL有益。

2.4预后影响预后的因素有临床分期、病理类型、原发还是继发、治疗方法等。一般认为，卵巢淋巴瘤多为晚期淋巴瘤全身播散的局部表现，具有急性腹胀、腹痛、全身症状、神经系统或骨髓受浸润者，预后差。原发预后较继发好，病变局限的患者治愈率高，疾病进展及非B细胞型患者预后不良，分期偏低、B细胞类型的原发卵巢淋巴瘤预后普遍良好。Fox等分析34例卵巢淋巴瘤的治疗后认为，手术加术后化疗是改善生存率的最佳治疗方案，术后有病灶残留者或复发病例，可考虑放疗，全盆大野及腹主动脉旁放疗。卵巢NHL的远期生存与化疗药物的剂量强度密切相关，病期较早的卵巢NHL患者，有作者报道可用单纯化疗取得痊愈并保留生育功能，但这需进一步研究。有报道术中切除的卵巢组织妥善冰冻，日后患者痊愈后可再行卵巢移植手术。

PFGSL恶性程度高，预后差，治疗过程中易出现生殖系统以外器官受累。Dao认为，原发性卵巢NHL较其他结外淋巴瘤更具侵蚀性，预后最差，大部分在诊断后半年至1年内死亡，这可能与卵巢NHL恶性程度高且早期不易被发现有关；其次为子宫、宫颈及外阴的NHL，预后相对较好，T细胞来源较B细胞来源恶性程度高，预后差。PFGSL5年生存率低于同级别的其他结外淋巴瘤，也低于相应部位的上皮性卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌及外阴癌。

本例患者为原发弥漫大B细胞型，分期为ⅣA期，目前症状达到部分缓解，一般情况好，但由于病例数少、经验积累不足，治疗方面有待进一步研究。