未成年 Graves 病疗法面面观

未成年 Graves 病患者治疗选择与成人相同，即抗甲状腺药（ATD）、手术（部分或全甲状腺切除术）和放射性碘。但是，在未成年人中，关注的重点和预期有所不同，需要考虑的因素包括年龄、青春期状态、自然疾病史，或 ATD 对疾病过程可能的影响以及射线照射的作用。能够提高患者长期疾病缓解的新疗法仍有待于探索。

来自英国纽卡斯尔大学的 Cheetham 等对未成年 Graves 病患者的各种疗法进行综述，文章在线发表于 2015 年 8 月的 Clin Endocrinol（Oxf）杂志上。

疾病评估

与成人患者相比，未成年 Graves 病患者生化指标的变化更为复杂。但是，尽管甲状腺激素过量，大多数患者却感觉良好，而且 BMI 值往往正常。过量的甲状腺激素可导致生长快速、身材高大，更为重要的是，会影响神经发育和学校行为，特别是幼龄儿童。因此需要将教育和心理服务紧密联系起来。

如有瓣膜性心脏病症状，则需要由心血管病专家组进行评估。患有自身免疫性甲状腺疾病的患者甲状腺瘤的风险增高。

可根据首次甲状腺功能检查异常结果开始治疗。但是，如果患者状态良好，那么可以等到甲状腺受体抗体水平（TRAb）检测结果，然后估计可能的临床过程。在甲状腺激素水平明显升高的情况下，腺体体积均匀增大、TRAb 水平升高，这提示将来甲状腺机能亢进状态不可能消退。相反，在腺体体积小、TRAb 水平正常的患者中，甲状腺激素水平升高可导致更有害的自身免疫过程。

治疗选择

1. 初始治疗和缓解症状

β受体阻断剂有益于缓解患者症状，但是症状轻的患者可等到 ATD 生效后再进行下一步的治疗。口服碘（0.5 ml 复发碘溶液，每天 4 次，连续 7-10 天）或糖皮质激素，用于快速减少甲状腺激素水平，但是不太常用，除甲亢患者需要手术的情况之外。

2. 抗甲状腺药（ATD）-卡比马唑和甲巯咪唑

由于 ATD 副反应风险升高，未成年人 Graves 病治疗难度较大，并且经一个疗程治疗后，疾病缓解率降低。与成人比较，经 ATD 治疗 2 年后，未成年人疾病缓解率为 20~30%，而成人为 40~50%。研究证据表明 ATD 治疗近 10 年后，未成年人缓解率可高达 50%。临床和生化特征如年龄、男性、高 TRAb、生化指标严重紊乱，可能与疾病缓解率降低有关的。

（1）阻断和替代法或剂量滴定

ATD 可作为「阻断和替代」（BR）疗法的一部分。该疗法中内源性甲状腺激素生成被阻断，采用甲状腺素替代或小剂量 ATD 剂量滴定（DT）法使甲状腺激素分泌恢复正常。

采用 BR 法提高生化稳定性的潜在作用在于平衡 DT 的副作用。两种方法都提倡，例如，如果检查迫在眉睫，且稳定是未来优先考虑的事情，那么 BR 比较受欢迎。

（2）ATD 的副作用

轻、中度副反应（如瘙痒症和皮疹）较为常见，发生在 20~30% 的儿童中，这些副反应通常容易解决。但是如果患者发生更为严重的副反应（中、重度中性粒细胞减少），则应立即停止 ATD。应清楚地明确一周以后，如果出现咽喉痛或发热，哪些患者/家庭应当停药，这一点尤其重要。

由于肝功能异常风险，未成年 Graves 病患者不应当常规使用丙硫氧嘧啶（PTU）。只有在特殊情况下才能服用该药物，例如当患者服用卡比马唑出现副反应，而术前甲状腺机能必须恢复正常时。

（3）ATD 治疗周期多长？

ATD 治疗周期越长，疾病减轻的可能性越大。ATD 可长时间使用，每 1-3 年疗程后，如果复发，可重新开始治疗。服用 ATD 的未成年人需注意不可有自满情绪。虽然副反应通常发生较早，但是多年以后仍有明显的中性粒细胞减少风险。经 ATD 治疗后，缓解率持续升高表明 Graves』病患者自身免疫性疾病最后会使得许多患者甲状腺机能减退。

（4）ATD 停药后会发生什么？

可能会出现甲状腺激素过量的症状。停药第一年，每 3 个月进行一次甲状腺功能检测。治疗期间 TRAb 水平高的患者当停用 ADT 后，复发的可能性更高。如果 TRAb 仍然升高，不建议停止 ATD 疗法。

（5）放射性碘（RI）

RI 是安全、最具成本-效益的治疗未成年人 Graves 病的方法。短期副反应如甲亢危象不常见。

有关射线照射与瘤形成或生育力低下长期风险的数据在很大程度上仍比较可靠。在英国，过去 20 年内 RI 作为未成年人甲状腺毒症二线疗法的使用明显增加，使用年龄呈稳定下降趋势。如果腺体不大，400MBq 可使 Graves 病患者甲状腺机能减退。大剂量 RI 引起的甲状腺癌风险可忽略，但是理论上其它组织瘤形成风险增加。

早期相同水平的射线照射与可测定的瘤形成发病率增加有关。胃肠道癌症风险对于 RI 治疗患者来说，情况比较特殊。经 RI 治疗的青少年可接受全身射线照射，相当于大约 5-15 年本底辐射或 3-4 次全身 CT 扫描。

由于身体器官发育不完全，幼龄儿童接受的射线照射相对较多，但是 RI 仍然是不耐受 ATD 和不接受手术的 Graves 病幼龄儿童的潜在治疗选择。

在腺体较大的患者中，使用 RI 时应当更加小心，因为可能需要二次 RI 治疗。在儿童和青少年中， Graves 病眼病不常见。如果患者要求 RI 疗法，可选择用糖皮质激素治疗 12 周。

3. RI 后治疗

RI 后的治疗选择包括重新开始服用 ATD 4-6 个月，或对症治疗甲状腺机能亢进状态，同时等待 RI 发挥预期效应。如果 ATD 有明显的副反应，或如果患者不愿意再用 ATD，那么可采用β-阻断剂对症治疗。

在开始的几周牢记甲状腺状态可能会从甲状腺机能减退初期回到甲状腺机能亢进，以及青少年可能需要重新开始 BR 治疗。6 个月后停用 ATD（而非甲状腺素）。长期情况下，所有患者需要甲状腺激素替代疗法。

4. 手术

儿童中甲状腺切除术使用相对较少。由熟练的外科医生进行的甲状腺全切除术的风险很小。

大多数医生提倡摘掉整个腺体，因为仅去除一部分，仍有甲状腺功能亢进复发的风险。残留部分体积越大，甲状腺机能亢进复发的发病率越高。留下一部分腺体可避免终身服用甲状腺素，但是手术多年以后仍需要服用药物，所以仍需要终身监测甲状腺功能。

手术的副作用是明显损害喉返神经或甲状旁腺功能减退，但是不太常见。据报道，采用甲状腺切除术治疗甲状腺毒症，短期低钙血症发生率为 26.2%，但是长期发生率降为 8.8%。对于大多数未成年人来说，完美的手术能够使疾病快速消退，而且不影响外观。

手术准备

为了减少甲亢危象风险，手术时患者甲状腺机能正常或尽可能接近正常非常重要。相对常见的情况是：服用 ATD 出现副反应的患者，或疾病复发患者仍处于甲状腺机能亢进状态。此后，他们愿意接受甲状腺全切除术，快速控制甲状腺机能亢进状态。

阻断碘合成是此时最好的使甲亢患者甲状腺机能恢复正常的方法。术前大约 7-10 天开始服用碘剂，通常补充β-阻断剂，但是一旦开始服用碘，患者和医生都要保证手术按期进行。

一线治疗选择

所有的治疗方法均可作为一线疗法。有学习障碍、不能准确报告当前或潜在的药物副反应的青少年，可在早期考虑 RI 疗法。服用 ATD 出现副反应、想要快速缓解疾病或巨大甲状腺肿患者可考虑早期手术。年龄稍长、生化指标紊乱相对较轻的患者可能更愿意服用小剂量 ATD 两年或更长时间。

新型治疗方法

最合常理的治疗方法是靶向免疫反应。虽然已有一些小型、有前景的研究对免疫调节药物（如利妥昔单抗）在成人中的作用进行评价，但是在未成年人中还没有正式的研究。维生素 D 和硒是否影响疾病缓解也需要研究证明。辅助药物如考来烯胺也没有在未成年人中进行研究。利用高于生理剂量的碘对甲状腺激素释放的影响，并持续碘疗法数年（而非短疗程），是未来潜在的疗法。

三种治疗方法总结如下表：