【据《Science》 2011年4月22日报道】人体肠道中充满了数以百万亿共生细菌，细菌细胞是我们自身的细胞数目的十倍以上，其中具有代表性的微生物多达一千余种。加州理工学院生物学助理教授Sarkis K.Mazmanian说：“任何情况下，哪怕你吃下只有少量沙门氏菌感染的鸡肉，免疫系统也能产生强烈的炎症反应。”。致病性沙门细菌，与我们的肠道中的正常沙门氏细菌各方面看起来没什么不同，但这引发一个重要的问题：什么决定我们的免疫系统是否对其产生反应？科学家已经对其研究了几十年。
以肠道中正常菌群，脆弱拟杆菌作为研究对象，Mazmanian和他的同事们阐述了一个令人惊讶的事实，他说：“这不是我们自身决定的，而是由细菌。我们仅仅是他们的栖息地，而他们掌握着调节免疫系统的关键。” Mazmanian和他的同事告诉我们，细菌通过“劫持”免疫细胞强制其“作出选择”，他们已经发现了细菌完成这一过程的机制的，从而揭示了免疫系统如何区分有益的和致病微生物的机制。 Mazmanian在Science Express 4月21日的报道中说：“该研究的成果，将使得科学界重新定义自我与非我的概念。”
像其他共生的肠道细菌（那些提供营养物质和其他益处，他们的宿主不会对其造成杀伤），脆弱拟杆菌被认为生活在肠道腔内，与免疫系统相互隔离。Mazmanian说：“通常的理论认为，免疫系统不能对共生细菌产生免疫应答，因为共生细菌能产生免疫逃避作用。如果免疫系统不能检测到他们，就不会对其作出反应。”但通过使用先进的整体共聚焦显微镜研究老鼠的肠道，他和他的同事发现，共生细菌实际生活在肠道具有独特生态的位置，即结肠内的隐窝深处并与肠道黏膜免疫系统亲密接触。“该位置具有独特性，细菌和宿主之间在此发生积极的相互作用。”加州理工学院博士后June L. Round说道。
从这个观点来看，共生细菌能够协调控制免疫系统，尤其通过调节性T细胞发挥作用。调节性T细胞的正常功能是防止免疫系统对我们自身组织产生反应，通过阻断某些免疫反应；从而起到防止自体免疫反应（如果这种过程一旦失控，可能导致如多发性硬化症，I型糖尿病，红斑狼疮，牛皮癣和克罗恩病等自身免疫病）。肠道中的脆弱类杆菌在进化中，使得自身能生产相关分子激活调节T细胞，从而达到骗过免疫系统的目的。Mazmanian说：“这一机制是在长期进化中形成，的目的是为了防止免疫细胞发起对其的攻击。精彩吧！”
在他们发表的论文中，Mazmanian和同事描述了产生这一机制的整个分子通路。首先共生细菌产生一个复杂的多糖分子polysaccharide A（PSA）。 PSA被调节T细胞表面Toll样受体识别，并激活这些具有特定受体的细胞。然后调节性T细胞激活产生反应，抑制另一类型的细胞--T辅助细胞17（Th17细胞）。正常情况下，Th17细胞诱导产生前炎症反应，从而将外来细菌或其他病原体从体内消除。通过阻断并下调这些细胞，脆弱拟杆菌从而能够定植在肠道内。Round 说：“到目前为止，学术界都认为Toll样受体的激活，通常导致细菌被杀伤。但是，我们的研究表明，Toll受体激活也参与了免疫耐受的发生，同时也表明宿主尚未被发现的多条途径，参与了共生微生物与宿主的相互作用。”
Mazmanian和他的同事通过基因敲除与PSA作用的Toll样受体，以及通过阻断调节性T细胞上的受体分子尝试阻断这种机制，这时原本不被免疫系统识别的共生细菌受到了免疫系统攻击和驱逐。“他们不再抑制免疫系统产生炎症反应，所以原先是共生的细菌，这时看起来像是变成了病原菌。虽然细菌本身是完全一样的。共生细菌与免疫系统的相互作用参与了免疫系统的发生与发展，因此免疫系统能够产生专门分子识别共生细菌。”Round说。
Mazmanian怀疑在这些信号通路的基因突变可能导致某些类型的免疫系统疾病，例如炎症性肠道疾病：Mazmanian说：“现在的问题是，病人之所以生病，是否是因为他们杀伤了他们不应该杀伤的细菌？从更深的层面上说，该研究结果表明，我们所谓的‘自我’的概念应该扩大到包括居住在我们体内的数以万亿的微生物。这些细菌存在并贯穿我们的整个生命，他们无论是外在还是内在行为都已是我们身体的一部分，至于我们的免疫系统而言，由肠道细菌产生的各种分子同样像我们自身的分子一样被耐受。细菌'教会'我们对其产生耐受，免疫系统对有益的分子产生耐受的同时，也对细菌自身的分子也产生耐受。”
这项研究得到了美国卫生部，Damon Runyon癌症研究基金会国家研究院??以及美国克罗恩结肠炎基金会的资助。
（中南大学湘雅医学院 龚拯 报道）
英文原文地址：http://www.sciencedaily.com/releases/2011/04/110421141632.htm
The image depicts symbiotic microbes in the process of colonizing the mucosal surface of the mouse colon. Yellow cells are Escherichia coli; red cells are Bacteroides fragilis. Intestinal tissues are labeled in green with blue nuclei. (Credit: S. Melanie Lee/Caltech)
