一例有乳房肿物和上覆皮肤改变的49岁女患者

2011-08-29 00:00 来源:医学论坛网 作者:
字体大小
- | +

病历报告

杰里·杨格医师(血液—肿瘤科):一名49岁的妇女因一处乳房肿物到本院的门诊癌症中心就诊。

该病人健康状况一直不错,直到本次就诊前3个月,她注意到其右侧乳房中有1个肿物, 该肿物与她以前有过的良性乳房病变相似,并且她认为该肿物是一个囊肿。在接下来的两个月里,她注意到该病变增大,而且出现上覆皮肤发红。她联系了她的妇科医师,并预定了她每年1次的乳房X线照相检查。在另一家医院进行的数字诊断性乳房X线照相检查和超声检查显示,两侧乳房密度不均匀,右侧乳房有一个实体肿物,测量值为4.8 cm×4.2 cm× 4.2 cm,并且至少还有两个较小的实体肿物。15个月前常规检查时未曾出现这些肿物。8天以后,使用钆后实施的右侧乳房磁共振成像(MRI) 显示,在(右侧乳房的)外下象限有1个信号增强的肿物,高度提示为癌,最大测量值为5.7 cm,并且(肿物)下面的胸肌(信号)增强以及(上覆)皮肤增厚。外上象限两个信号增强的较小肿物(最大测量值13 mm和17 mm)被认为是卫星病变。右腋有多个增大的信号增强的淋巴结,最大测量值达19 mm。在左侧乳房没有观察到可疑病变。

5天后,获得了在超声引导下的右侧乳房肿物的核芯针活检标本以及右腋淋巴结的细针抽吸活检标本。来自每个实体肿物的组织病理学检查均显示为侵袭性导管癌,3级(共3级)。雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)蛋白以及人类表皮生长因子受体2(HER2)均呈阴性。来自腋淋巴结细针抽吸活检的标本含有转移癌。使用对比剂后胸部和腹部的计算机体层摄影(CT)和骨扫描显示,没有乳房和腋外转移性疾病的证据。活检后13天,该病人到本院吉勒特妇女癌症中心就诊。

该病人曾接受过左侧乳房中一个肿物(22岁时)以及右侧乳房中多个肿物(45岁时)的活检。所有这些标本的检查都曾显示符合纤维腺瘤的特征。在较近期的活检后(她)每6~12个月接受1次乳房X线照相检查,并已持续3年,检查结果一直未曾变化。她在11岁时出现月经初潮。该病人未生育过并处于围绝经期,前一年里有两次月经周期。她过去曾服用口服避孕药,并且未曾采用激素替代疗法。她在十几岁时拔过智齿,(现在)没有使用药物,也没有已知的过敏。她已婚,并在办公室工作。她每周饮酒不到5份,而且不吸烟。她的姐妹曾患乳腺原位导管癌,她的母亲和父亲曾分别在58岁和65岁时罹患肺癌,两兄弟之一曾患有前列腺癌,并且两兄弟均在50多岁时发生卒中(其中一位兄弟有一个有得到证实的动静脉畸形)。

检查时,(该病人的)血压182/112 mmHg,脉率81次/分,呼吸率18次/分,体温37.1°C。(她)身高157 cm,体重95.9 kg,体质指数(体重的公斤数除以身高米数的平方)38.9。右侧乳房有一个肿物,直径12 cm(原文如此)。该肿物从乳晕向外延伸,累及外上象限的大部分,并固定在胸壁上。(右)腋有活动的淋巴结。上覆皮肤有红斑和水肿,并伴有橘皮样改变。乳头没有分泌物,皮肤也没有溃疡。左侧乳房和其余的检查结果均正常。

次日,右侧乳房的MRI检查显示,主要肿物的最大测量值增至7.1 cm,伴胸肌(信号)增强和上覆皮肤增厚。有两处卫星病变以及多个信号增强的右腋淋巴结。我们做出了处理决策。

鉴别诊断

贝思·A·奥佛摩耶医师:我们能复习一下影像学检查结果吗?

贾尼·M·李医师: 数字诊断性乳房X线照相术检查显示1个主要的肿物,15个月前获取的一次常规乳房X线照片上没有这一肿物(图1A)。至少还识别出1个额外的肿物和1个增大的腋淋巴结。靶向乳房超声检查(图1B和图1C)显示右外下象限有1个可疑肿物,4.8 cm×4.2 cm×4.2 cm,在外上象限有两个实体卫星肿物以及腋淋巴结病,与乳房X线照相检查所见一致。对比增强MRI扫描显示了该肿物,最大测量值为5.7 cm,对胸大肌有占位效应,并且相关皮肤增厚(图2A)。检查中还识别出两个较小的信号增强的肿物,最大测量值为13 mm和15 mm (图2B),以及多个信号增强的淋巴结(图2C),最大测量值达到19 mm。主要肿物和两个卫星肿物的超声引导下经皮核芯针活检标本检查显示,所有病变均确诊为癌症。19天后复查MRI显示,主要肿物的最大测量值增至7.1 cm。

奥佛摩耶医师:该病人表现为1个固定在胸肌的大的乳房肿物,伴有可触及的腋淋巴结病,并且上覆皮肤有红斑和水肿,被描述为橘皮样改变。虽然这些改变是炎性乳腺癌的特征,但它们也有可能出现在伴有继发性炎性改变的局部晚期乳腺癌中。区别这两种情况很重要,因为有炎性乳腺癌的妇女死于这种疾病的危险比有局部晚期乳腺癌妇女的死亡危险大1倍1。有炎性乳腺癌妇女中的无病生存期和总生存期比有局部晚期乳腺癌妇女中的短(在一项研究中总生存期的中位数为3.8年2),即使病人在接受相似的术前全身治疗时也如此。

伴有继发性炎性改变的局部晚期乳腺癌,通常由长期被忽视的疾病引起。该病人的症状在就诊及癌症诊断前3个月开始。与伴有继发性炎性改变的受忽视的乳腺癌相比,这种短的临床病程更符合炎性乳腺癌。她相对年轻也支持炎性乳腺癌的诊断。炎性乳腺癌的年龄特异性发病率在50岁时达峰并达到平台期,而局部晚期乳腺癌的发病率可在50岁以后继续增加1。

我们能复习一下活检标本(的检查结果)吗?

贝思·A·奥佛摩耶医师的诊断:累及右侧乳房的原发性炎性乳腺癌。

病理讨论

梅林达·F·勒威尔医师:主要肿物以及两个卫星病变的核芯针活检标本显示为分化差的侵袭性导管癌(图3A)。该肿瘤具有一种实体(瘤)生长模式,并伴有致密的淋巴浆细胞浸润(图3B)。该肿瘤的细胞大并呈多形性,有丝分裂率高。依据免疫组化分析显示,肿瘤细胞为ER蛋白、PR蛋白和HER2阴性。一个增大的右腋淋巴结的细针抽吸活检显示,有恶性肿瘤细胞,并且其细胞学特征与原发性乳腺癌的特征相似,这证实了转移癌的诊断(图3C)。

该病人的临床检查所见提示炎性乳腺癌。没有实施皮肤活检,但在炎性乳腺癌病例中,皮肤活检标本可特有地显示众多堵塞真皮淋巴管的肿瘤栓子。人们认为真皮淋巴管阻塞可导致脉管压力升高和淤滞,从而导致红斑、水肿和皮肤增厚。虽然这些改变酷似急性炎症过程的表象,但实际上炎症不以任何因果方式促成上述皮肤表现。炎症型乳腺癌的诊断是根据临床皮肤检查所见做出的,而且根据皮肤活检证实的真皮淋巴管侵袭不是诊断炎性癌所必需的。相反,一份真皮淋巴管侵袭阴性的皮肤活检标本不能除外炎性癌,因为淋巴管内肿瘤栓子有可能分布不规则,从而导致采样误差。

大多数炎性乳腺癌是高级别导管癌,正如这例病人的肿瘤一样,但与任何特定组织学亚型没有相关性。肿瘤周围淋巴管的侵袭通常突出。在这份核芯针活检标本中,淋巴管的侵袭不能得到评估。与非炎性乳腺癌相比,炎性癌更经常为ER和PR阴性,并且增殖指数较高——在该病例见到的特征。与非炎性乳腺癌相比,炎性癌更经常为HER2(不像该病例)、表皮生长因子受体和p53 (在该病例没有检查)阳性,显示有较深和较弥漫的细胞黏附分子E-钙黏着蛋白染色(在该病例没有检查),并且更常显示唾液黏蛋白(sialomucin)MUC1(在该病例没有检查)的胞质定位3,4。E-钙黏着蛋白和MUC1有可能促成炎性癌的高度转移表型3,5,6。其他潜在的生物学因子包括WISP3 (WNT-1 可诱导的信号传导通路3)和RhoC (Ras同系物基因家族,成员C),它们有可能相互配合而起作用,以上调炎性癌中的侵袭相关基因7。

采用基因表达谱,在炎性癌中可识别出乳腺癌的所有5种主要类别(管腔A型、管腔B型、HER2阳性、基底样以及正常乳腺样)8,9。然而,HER2阳性与基底样癌表现得不相称。该病人的肿瘤具有如下提示是一种基底样表型的特征:高核级、实体(瘤)生长(模式)、活跃的有丝分裂率、致密的淋巴细胞浸润,以及三阴性受体谱(ER阴性、PR阴性以及无HER2过度表达)。一些研究者已鉴别出可区分炎性和非炎性癌的基因表达标记,而另一些研究者仅发现了微弱的标记或细微的差异10。至少一项研究提示,一种间质性而非上皮性标记有可能是一种区分特征11。然而,因为炎性乳腺癌相对罕见,所以仅研究了有限数量的病例。

治疗讨论

奥佛摩耶医师:大约20%~40%有炎性乳腺癌的病人在就诊时有远处转移的证据,因此,该病人必须接受分期检查,包括一次骨扫描以及胸、腹和盆腔的CT扫描。鉴于有出现转移性疾病的倾向,全身化疗是治疗炎性乳腺癌的主要方法。局部疾病的控制也有助于全身性疾病的控制,因此,手术和放疗的作用被证明合理12。因此这种疾病的最佳治疗方法是术前化疗以便使肿瘤(缩小至)可以手术(的程度),然后再行乳房切除术和放疗13。

炎性乳腺癌的术前全身治疗

该病人没有全身转移灶的证据,因此,治疗的目标是治愈。在有炎性乳腺癌的病人中,长期生存与用术前化疗获得的病理学完全缓解 (即乳房和腋淋巴结没有疾病)之间有一种直接的相关性14。在本病例,主要问题是如何定义最佳的术前化疗方案。

在所有的乳腺癌中,仅1%~6%被归类为炎性乳腺癌15,这使进行可确定(炎性乳腺癌)最佳治疗的临床试验变得困难。检查炎性乳腺癌(病人)术前化疗转归的大多数研究都是回顾性的,包括不同的治疗方案,也包括患有不是炎性乳腺癌的局部晚期疾病的病人。尽管有这些局限性,前瞻性研究和回顾性研究均支持术前给予基于蒽环类和基于紫杉烷类药物的化疗方案(表1) 16。给予包括紫杉烷类药物的方案导致了病理学完全缓解率以及10年乳腺癌特异性生存情况的改善。在有ER阴性炎性乳腺癌的病人(正如我们的病人)中,添加紫杉烷类药物在统计学上改善了总生存期的中位数,从32个月(延长)到54个月(即从2.7年延长至4.5年)17 (表1)。根据这些数据,我建议对这例有三阴性炎性乳腺癌的病人进行包括1种蒽环类药物和1种紫杉烷类药物的术前化疗。与标准治疗方案相关的总生存期中位数约为5年,对于这名年轻妇女而言是不够的。因此,我们需要探索有可能为她提供一种治疗益处的较有针对性、较具研究性的疗法。

靶向全身治疗

该病人已进入一项为三阴性乳腺癌病人设计的多机构术前研究(ClinicalTrials.gov.编号,NCT00580333),该研究包括使用较有针对性的化疗(顺铂),联合1种靶向作用于血管生成的药物(贝伐珠单抗)。该试验是建立在一项探索性试验(NCT00148694,包括单纯使用顺铂化疗)结果基础上的21。散发性三阴性乳腺癌(即与一种已知的遗传连锁不相关的三阴性乳腺癌)与家族性BRCA1相关乳腺癌共有组织病理学特征,家族性BRCA1相关乳腺癌对通过(DNA链间)交联损伤DNA的化疗药(例如顺铂)敏感22。贝伐珠单抗是1种抗血管内皮生长因子(VEGF)的人源性单克隆抗体。因为已有研究显示炎性乳腺癌病例中的血管生成增加23,24,所以一项有关术前治疗的试验在多柔比星和多西他赛的基础上增加了贝伐珠单抗25。连续的影像学检查显示,肿瘤的血管通透性降低以及血流减少,并且来自连续乳腺活检的标本显示,肿瘤细胞内VEGF受体2的激活减少与疾病缓解之间有一种相关性。根据这一信息,我会鼓励该病人参加包括顺铂和贝伐珠单抗的术前试验。

局部治疗的作用:手术和放疗

新辅助化疗的目的是达到一种疾病临床缓解,从而使这例病人的乳腺癌可以手术,并允许她接受乳房改良根治术。在炎性乳腺癌病例中,局部或区域性疾病控制与全身性疾病控制有一种直接相关性12。与切缘阳性的肿瘤切除者相比,对术前化疗(允许其肿瘤被切除而切缘阴性)有疗效反应的病人,其3年局部或区域性控制(率)有所改善(31.3%对60.3%),无病生存率提高(16.7%对37.5%),以及总生存率提高(0%对47.4%)。在另一项研究中,取得对术前治疗临床疗效反应的病人26,在化疗和放疗的基础上增加乳房切除术时,他们的生存情况有所改善,而在没有对化疗产生疗效反应的情况下,乳房切除术未能改善(病人)转归。

即使该病人获得了对术前治疗的疗效反应,她也不会成为保乳手术的候选者,因为在有炎性乳腺癌的病人中,它与不能接受的局部复发率相关2。由于这例病人因有病历记录的腋淋巴结受累就诊,所以她将接受水平1和水平2的腋淋巴结清扫术(即切除位于胸小肌外侧和后部的腋内容物),但不接受前哨淋巴结活检。炎性乳腺癌可引起对淋巴引流系统的损伤,从而导致前哨淋巴结识别率不可接受地低,以及前哨淋巴结样本的假阴性率高27。在乳房切除术时进行的重建手术,如果(伤口)愈合慢或有感染,可推迟开始放疗(的时间),因此,不应提供该病人重建手术。

在该病人治疗过程中的第三步和最后一步将是对胸壁和区域淋巴结进行放疗。完成所有3步治疗的病人的预后显著好于没有完成3步治疗者。对于炎性乳腺癌的最佳辐射剂量和分割方案还没有确定。在一项研究中28,对炎性乳腺癌(病人)的胸壁和区域淋巴结(锁骨上、腋和内乳淋巴结)通过超分割(每日治疗2次,而不是标准的每日1次)给予较高的辐射剂量(66Gy对60Gy),似乎对有阳性手术切缘的病人亚组有益,从而使局部和区域的控制(率)(83%对比标准方法的60%)有所改善。该病人将最有可能接受对胸壁和区域淋巴结的标准分割方案的放疗,然后追加一次对乳房切除术切口的加量照射,以便使总剂量达到60Gy。为了加强皮肤治疗,将采用放疗的团块技术(bolustechnique,即在增厚皮肤的表面放置一个与皮肤密度相似的物质,以便使皮肤吸收的辐射剂量最大——编者注)。

该病人的诊断是三阴性炎性乳腺癌,可接受蒽环类和紫杉烷类药物的术前化疗,或者参加一项包括使用顺铂和贝伐珠单抗治疗三阴性乳腺癌的临床试验。然后她应接受乳房改良根治术,随后接受对胸壁和区域淋巴结的放疗。

南希·李·哈里斯医师(病理科):扬格医师,您能告诉我们您是如何治疗这例病人的吗?

扬格医师:病人选择参加那项包括顺铂和贝伐珠单抗的临床试验。在开始治疗前,我们必须治疗病人的高血压,她的血压在最初评估时是182/112mmHg。治疗计划包括4个周期的顺铂,以及最初3个周期同时使用贝伐珠单抗。在乳房切除术后,她将接受含环磷酰胺、多柔比星和贝伐珠单抗的常规疗法,共4个周期,然后接受紫杉醇和贝伐珠单抗治疗4个周期。在第3个周期的贝伐珠单抗治疗后,她因严重的高血压被收入本院。在血压得到控制以后,她接受了第4个周期的顺铂单药治疗,然后再次接受了(右侧)乳房的影像学检查以及乳房改良根治术。

李医师:在4个周期新辅助化疗后,(右侧)乳房的MRI(图4A和图4B)检查显示,主要肿物的信号增强减弱以及大小减小,该肿物目前的最大测量值为3.0cm。我们还发现皮肤增厚消失,卫星肿物的信号增强消失,以及腋淋巴结病消退。

勒威尔医师:治疗后成像扫描时所观察到的残留异常,符合弥漫性组织细胞性和慢性炎症性肿物样区(图4C),伴有纤维化和变性的囊性变(cystification)。这些检查所见符合瘤床中的反应性改变,在(右侧)乳房中没有识别出残留癌。25个腋淋巴结为癌症阴性,尽管其中一些含有纤维化或组织细胞置换区,这些区符合治疗后已消失的肿瘤区域。以上检查所见表示病理学完全缓解。

扬格医师:由于该病人的高血压,她未能继续留在该试验中,这将涉及加用贝伐珠单抗的治疗。相反,我们选择采用环磷酰胺和多柔比星治疗她。在第4个周期以后,化疗并发了一次需要入院治疗的发热性中性粒细胞减少发作,并且这是在出现杰氏肺孢子病(Pneumocystis jiroveci pneumonia)之前。这两种疾病都得到了成功治疗。我没有给予(她)进一步的化疗。该病人接受了对胸壁淋巴结以及对内乳和锁骨上淋巴结的放疗。在完成放疗后1个月内右臂出现了中到重度的水肿。理疗后水肿已有所好转,但尚未完全消退。因使用氢氯噻嗪目前高血压得到控制。在最初诊断后几乎3年,该病人仍没有疾病的证据。

哈里斯医师:还有任何问题吗?

一位医师:该病人接受了超声引导下的淋巴结细针抽吸活检,但根据所提供的资料,那是没有必要的。

奥佛摩耶医师:我同意淋巴结细针抽吸活检无助于她的治疗。我们不常规建议在有炎性乳腺癌的病人中进行腋淋巴结的术前细针抽吸活检。

埃里克·P·维纳( Winer)医师 (达纳—法伯癌症研究所):据说炎性乳腺癌在世界的某个地方较常见,我好像记得是突尼斯,对那种说法有任何解释吗?

奥佛摩耶医师:炎性乳腺癌在黑人妇女中比在白人妇女中更普遍。炎性乳腺癌似乎还与较高的体质指数相关15,正如在这例病人中所见到的一样,她也肥胖。我们还不了解什么环境和遗传素质是出现这种疾病的原因。

解剖学诊断

三阴性(雌激素受体阴性, 孕激素受体阴性以及HER2阴性)炎性乳腺癌(侵袭性导管癌)。

(N Engl J Med 2011; 364:2246-54. June 9, 2011)

编辑: 冯志华

版权声明

本网站所有注明“来源:丁香园”的文字、图片和音视频资料,版权均属于丁香园所有,非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:丁香园”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。同时转载内容不代表本站立场。