绝经后激素治疗的风险与益处

美国内分泌学会（ENDO）发布了一项关于绝经后激素治疗（MHT）的科学声明。近年来，国际绝经学会（IMS）一直对MHT持支持态度，鼓励绝经后女性接受MHT，但在美国MHT尚未获一致认可。本报就目前激素治疗领域的热点问题采访了中华医学会妇产科学分会绝经学组组长、北京协和医院郁琦，他认为此次ENDO科学声明代表了美国医师目前对MHT的正面支持态度，其证据主要是对妇女健康倡议（WHI）研究数据的重新分析，许多新药的推出和其他最新研究证据也对MHT的应用起到推动作用。

心血管事件：重新审视治疗时机

2002年，WHI研究的雌孕激素联合治疗研究被提前终止，原因是治疗组冠心病、肺栓塞和乳腺癌等发生率高于安慰剂组。2004年，WHI研究的单用雌激素研究也由于未达预期心血管保护作用提前终止。WHI研究致MHT应用明显下降。

此后陆续有研究进一步分析WHI研究结果。通常女性选择开始MHT的年龄为50～54岁，而该年龄段女性在WHI研究中仅占3.5%。WHI研究亚组分析显示，在绝经时间＜10年、10～19年和≥20年人群中，接受结合雌激素+醋酸甲羟孕酮者发生冠心病的相对风险（RR）分别为0.88、1.23和1.66（P=0.05）。

结合上述结果郁琦教授指出，ENDO声明核心内容是及早开始MHT，早期应用对心血管系统有益。女性冠状动脉病理变化开始于围绝经期，此时雌激素水平降低，血脂特点改变，主要为低密度脂蛋白（LDL）水平升高，LDL沉积于冠状动脉壁即形成动脉粥样硬化，该过程约经历10～15年。因此在冠状动脉粥样硬化病理变化发生初期可开始MHT以预防其进展，对已形成动脉粥样硬化者补充雌激素无心血管益处。

总之，MHT心血管益处的关键在于“早期应用”，即MHT应把握治疗“时间窗”。多数研究证实，MHT对几乎所有心血管疾病的中间指标（如血脂谱变化、糖尿病风险、血压和血管弹性等）均有益处。此前美国开展的多项研究的研究对象年龄偏大，因此其结果为MHT可能对心血管系统有不良影响。而我国多个研究均证实了MHT的心血管益处，研究对象多为近期绝经女性。

乳腺癌风险：避免过度顾虑

关于乳腺癌风险的问题，郁琦教授重点在以下3个方面进行分析。

我国乳腺癌基础发病率低我国女性乳腺癌发生率很低。对MHT与乳腺癌的关系，目前研究结果尚不一致。即使MHT可能增加乳腺癌风险，风险升高程度也非常小，尤其对于我国女性，接受MHT后乳腺癌发病率仍远低于欧美国家。

单用雌激素对乳腺影响极小多数研究认为，单用雌激素不增加乳腺癌风险，其关键为雌激素用量。据报告，初潮早、绝经晚为乳腺癌危险因素，提示生理状况下雌激素作用时间长者乳腺癌风险高。妊娠次数少、哺乳时间短、肥胖等雌激素暴露增加事件均为乳腺癌危险因素。上述危险因素对乳腺的影响均显著大于MHT。

另外，与生理性雌激素作用时间长者相比，补充的外源性雌激素剂量远小于生理状态下雌激素暴露。对于接受MHT的女性，补充的雌激素用量仅相当于女性正常月经周期中雌激素最低水平。因此，雌激素补充治疗对乳腺影响很小。

孕激素种类与MHT对乳腺的影响相关MHT对乳腺的影响可能与孕激素种类有关。WHI研究显示，单用雌激素者乳腺癌风险未升高，但应用雌激素+醋酸甲羟孕酮超过5年者风险升高。欧洲学者发现，天然孕激素和接近天然的孕激素不增加乳腺癌风险。ENDO本次声明中提到，2002年后MHT应用下降，随即雌激素受体阳性乳腺癌发病率迅速下降。但此前在欧洲多选择来源于19-去甲睾酮的孕激素，即炔诺酮，这与美国常用的醋酸甲羟孕酮一样均会增加乳腺癌风险。停用基于上述药物的MHT后乳腺癌发病率必然降低。因此，目前的MHT倾向于选择天然或接近天然的孕激素，包括微粒化制剂或地屈孕酮。

孕激素已成为目前MHT研究的热点，相信将获得更详实数据。孕激素在MHT中的主要作用为保护子宫内膜。动物研究表明，新型孕激素屈螺酮抑制子宫内膜增生的剂量远小于刺激乳腺的剂量，理论上可能不增加乳腺癌风险，但须更多证据支持。

给药途径值得研究。MHT给药途径亦为目前研究热点，其中经皮雌激素最受关注。经皮雌激素具有以下优点：①不增加肝脏负担经肝脏代谢的药物会增加肝脏负担，因此经皮雌激素亦适用于肝胆功能不佳者；②不影响凝血系统雌激素在经肝脏代谢过程中可能会影响凝血系统，因此口服可能会增加静脉血栓栓塞症（VTE）风险，有研究证实，对年龄较大者，激素补充会增加血栓形成风险，但经皮雌激素不增加该风险，另有研究证实，与安慰剂相比，绝经后女性口服补充激素血栓形成的RR为4，而经皮雌激素RR为0.9；③乳腺癌风险可能较低欧洲有观察性研究报告，与安慰剂相比，应用经皮雌激素和天然或接近天然孕激素者发生乳腺癌的RR为1.07；④血药浓度稳定经皮雌激素药物释放平稳、持续，因此血药浓度稳定。

经皮雌激素可能更适用于年龄偏大、吸烟、偏头痛、患肝胆疾病或有血栓栓塞病史等血栓形成高危因素的女性。但经皮雌激素对糖代谢和胆固醇的影响，尤其是降低LDL胆固醇的益处仍待进一步研究证实。

总结

ENDO在其科学声明中总结，MHT主要益处包括缓解潮热和泌尿生殖道症状、预防骨折和糖尿病，其风险为静脉血栓形成事件、卒中和胆囊炎。对于在50～59岁或绝经10年内开始MHT的女性，其额外益处还包括降低总死亡率和减少冠心病，雌激素与某些合成孕激素联合应用5年以上增加乳腺癌风险，但单用雌激素者风险不升高，雌激素与天然或接近天然孕激素联合应用可能也不增加乳腺癌风险。

郁琦教授指出，MHT益处已被广泛认可，及早选择开始MHT还对心血管系统具有益处，最可能的风险是乳腺癌和VTE。选择天然或接近天然的孕激素可避免可能的乳腺癌风险，经皮雌激素可能不增加乳腺癌风险，也不增加卒中和静脉血栓栓塞症风险，年龄较大者适宜应用。

心血管事件

基础研究、动物模型试验和观察性研究均支持MHT预防动脉粥样硬化、减少冠心病事件的假设。（B级证据）近期亚组分析提示，WHI研究总体分析中观察到的益处缺乏和冠心病风险升高是由于MHT对绝经多年后开始治疗的老年女性产生不利影响，该部分人群在WHI研究报告的事件中占多数。（B级证据）接受MHT者VTE风险加倍，MHT和基线危险因素（年龄、体质指数大、易栓症、手术、活动度降低）对血栓形成的危险程度以乘法关系累积。（A级证据）在已存在血管疾病的老年女性中，激素补充不降低卒中发生率。（A级证据）对绝经后健康女性，常规剂量口服MHT可能使卒中风险升高1/3。（B级证据）补充小剂量雌激素可能不增加卒中风险。（C级证据）

乳腺癌风险

应用雌激素超过5年使乳腺癌风险升高，尤其是在近期绝经的女性中。（B级证据）接受MHT的女性在停用雌激素5年内乳腺癌风险消失。（B级证据）绝经5年内开始MHT者，单用雌激素5年乳腺癌风险升高最小，为0/1000名～2.59/1000名。（C级证据）雌孕激素联合治疗，尤其是与合成孕激素联用，与浸润性乳腺癌（IBC）风险升高相关，IBC可能发生在开始治疗3～5年内，超过这一时间IBC风险逐渐升高。（B级证据）2项独立研究报告，孕酮（可能还包括地屈孕酮）与雌激素联合应用少于5年不增加乳腺癌风险。（C级证据）WHI研究显示，雌孕激素联合应用发生乳腺癌的RR为1.26，该数据可能不能用于对绝经后早期未接受MHT者进行风险评估，这部分人群为MTH的主要应用人群，其风险评估临床意义最大。（B级证据）WHI研究显示，首次接受雌孕激素联合治疗者在应用5.2年后乳腺癌风险不升高，可能由于多数女性在末次月经5年后开始MHT。（B级证据）据资料显示雌激素受体阳性乳腺癌的发生率迅速下降，这与2002年WHI研究首次报告结果后MHT应用下降相关。（B级证据）

经皮雌激素

基于观察性研究数据，经皮雌激素不增加VTE风险。（C级证据）常规剂量雌激素（包括经皮雌激素等）可显著降低潮热频率和严重度。（A级证据）