颜镇教授：运动训练与PGC-1α调节

PGC-1α在骨骼肌中的功能

耐力运动训练等骨骼肌收缩活动，可促进骨骼肌适应，使其呈现出更为氧化的表型特征。具体而言，耐力运动训练可使动物或人类骨骼肌纤维类型发生转变，并出现线粒体生物合成和血管生成等适应性变化，有助于改善胰岛素敏感性及新陈代谢活性。

既往研究通过观察棕色脂肪细胞中过氧化物酶体增殖物活化受体γ（PPARγ）与其他蛋白质的相互作用，发现了PPARγ辅助激活因子1α（PGC-1α）。冷暴露可使PGC-1α在棕色脂肪细胞和骨骼肌组织中的表达水平大幅上调。

目前已知PGC-1α参与热调节、能量代谢和其α他控制各器官和系统表型特征的关键生物学过程。PGC-1α与激活转录因子及核受体相互作用，从而实现骨骼肌收缩调节以及代谢适应过程中所需的细胞核和线粒体编码基因的调控。

运动训练调控PGC-1α的信号通路

钙/钙调蛋白依赖信号。骨骼肌收缩激活钙/钙调蛋白依赖性丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶、钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶和钙调磷酸酶（CnA）。CnA已被证实通过去磷酸化和激活活化T细胞核因子（NFAT）来参与慢肌基因表达。

现有充分证据表明，CnA/NFAT调控轴具有保持慢肌纤维，以及促进收缩活动导致的骨骼肌纤维类型由Ⅱb转变为Ⅱa的重要功能。然而，目前尚无充分证据证实，上述通路直接作用于运动上调骨骼肌PGC-1α表达及代谢适应过程。

活性氮和氧依赖信号。收缩活动增加骨骼肌一氧化氮（NO）产量，药物抑制或NO合成酶（eNOS或nNOS）基因缺失却无法阻断耐力运动导致的骨骼肌PGC-1αmRNA表达。活性氧已被证实在耐力运动诱发的PGC-1α表达与骨骼肌代谢适应过程中发挥了重要作用。

补充大剂量抗氧化剂能阻断耐力运动引发的转录调节，包括PGC-1α和线粒体生物合成相关基因的上调，使耐力运动改善胰岛素敏感性的有益作用消失。采用特异性方法敲除或下调氧化酶和（或）上调抗氧化酶的表达，有助于更好地了解运动中活性氧的确切来源及其参与调节体内PGC-1α的具体方式。

腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号。AMPK是一种对代谢应激和细胞内能量缺乏较敏感的酶，可被骨骼肌收缩活动激活而参与代谢适应。

药理学研究及基因研究揭示了AMPK在运动性肌肉适应中的作用。然而，肌肉特异性表达显性抑制型AMPK能阻断自愿跑轮运动导致的骨骼肌纤维型由Ⅱb转变为Ⅱa，却无法影响PGC-1α表达或线粒体酶活性的诱导。此外，功能性AMPK亚型的基因缺失也无法阻止运动导致的骨骼肌PGC-1α基因表达。

p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信号。p38MAPK能磷酸化肌细胞增强因子2（MEF2）和转录激活因子2（ATF2），后两者能结合PGC-1α启动子，从而激活PGC-1α。我们实验室的研究证实，p38MAPK通过磷酸化ATF2来诱导PGC-1α在骨骼肌中的表达，且肌肉特异性表达p38MAPK上游激酶（MKK6）能上调糖酵解肌肉的PGC-1α和线粒体蛋白表达。我们还发现，运动神经刺激导致PGC-1α转录调控依赖蛋白激酶D/组蛋白脱乙酰基酶5（PKD/HDAC5）与调控因子ATF2相互作用。这些研究为阐述p38MAPK在运动性骨骼肌代谢表型中的作用提供了初步遗传学证据。最近，我们发现，p38γMAPK而非p38αMAPK或p38βMAPK，在小鼠自愿跑轮运动和神经刺激导致的PGC-1α表达上调、线粒体生物合成和血管生成增加过程中至关重要，但这些p38MAPK亚型对耐力运动中骨骼肌纤维类型由Ⅱb转变为Ⅱa无明显影响。

我们在同期研究中采用了骨骼肌特异性PGC-1α基因敲除技术制备基因敲除小鼠，这种小鼠肌肉收缩适应正常，但缺乏肌肉代谢适应，这一特点与p38γMAPK基因敲除小鼠一致。因此，上述研究结果证实了p38γMAPK/PGC-1α调控轴在运动性骨骼肌适应中的重要作用，并通过遗传学方法将小鼠生理运动模型中的代谢适应与收缩适应加以区分。

总结

精细的细胞内信号传导通路（包括钙依赖性通路、活性氧、NO、AMPK和p38MAPK通路）参与调控骨骼肌收缩蛋白的表达、血管生成、线粒体生物合成以及其他代谢适应（图）。虽然这些信号通路之间似乎存在联系，例如经骨骼肌特异性基因敲除小鼠研究证实，在运动引发的血管生成和线粒体生物合成过程中p38γMAPK/PGC-1α调控轴是必需的，但对纤维类型的转变影响甚微。因此，p38MAPK/PGC-1α调控轴是骨骼肌运动性代谢适应的关键，上调PGC-1α或有利于改善代谢功能。