尝试以进化角度解读肝癌病因及分类

肿瘤进化-突变学说（二十五）

在分析进化逻辑之前，我们要明确一点，肝脏是人体最大的腺，分泌和调节是它的主要工作！

肝脏分泌胆汁参与脂类物质的消化；同时合成多种蛋白质和脂类物质直接分泌入血；由胃肠吸收的物质除脂质外全部由门静脉输入肝内，在肝细胞内进行合成、转化、分解、储存，还有大量巨噬细胞，可以清除微生物等有害物质。

所以进化突变学说认为，肝脏的进化需求是多方面的。既有进化性需求，也有防御性需求。适应性进化为腺样进化，防御性进化为上皮样进化。

一、肝癌的分类假说

我们知道，肝细胞约25%为双核，70%约为4倍体核，胞质内细胞器丰富而发达。细胞器和内涵物的含量与分布常因细胞的功能状况或饮食变化而变动。肝细胞有三个不同的功能面：血窦面、细胞连接面和胆小管面。打个比方来说，肝细胞就像一个中转分离加工车间，这个车间有很多个小窗户和3个门。窗户分别送进不同的原料，分离加工的成品再从不同的门送走。由于肝细胞内细胞器多且功能复杂，所以虽然都是肝癌，但诱因其实不尽相同。这就是为什么肝癌有时候对放化疗敏感，有时候不敏感。

1、化学诱因：肝细胞的光面内质网作用相当于分离转化器，光面内质网含有参与解毒作用的各种酶系，某些外来药物、有毒代谢产物及激素等在此经过氧化、还原，水解或结合等处理，成为无毒物质排出体外;如果摄入肝代谢药物（含食品添加剂）、过多激素及毒品、有毒物等，会促进滑面内质网增生，产生进化需求。这个时候用化疗，肯定是不敏感的，因为这类肝癌本身就是针对外部药物因素发生的进化改变。

2、肝损伤诱因：单纯的脂肪肝癌变概率比较低，一般为1%-2%左右，如果是脂肪性肝硬化则癌变率相对就会高一些。比如肝炎、脂肪性肝病及自身免疫性疾病等，均为损伤性诱因，表现为肝细胞坏死后增生和纤维化，细胞的进化方向为更强的防御力，一旦进化失败表现为肝癌。研究表明大约有0%至0.5%的脂肪肝和0%至2.8%的脂肪性肝炎患者在二十年后会发生癌变，但是非酒精性脂肪肝一旦发展成隐源性肝硬化，肝癌的发生率将会增加到4%至27%。

3、分泌诱因：长期进食高蛋白及高脂肪食物时，会引起胆汁过度分泌，如果需求量超出肝细胞分泌上限，会产生进化需求；肝细胞大量损伤后，总胆汁量不足，会诱使单细胞分泌量增加。如进化失败，分泌量增加但未生长失控，表现为肝腺瘤，一旦生长失控，早期表现为原位肝癌。

4、攻击诱因：肝巨噬细胞，又称枯否细胞，是散在于肝血窦内的巨噬细胞，是处理和传递抗原、调节机体免疫应答、清除细菌及其毒素从而拮抗感染的重要防御细胞。当工作量超负荷后，它们会进一步释放更多的促炎症反应的因子，包括IL-6、TNF、IFN-γ、EGF、多种蛋白酶和活性氧自由基(ROS)。这些因素共同创造了“促进基因突变产生”的微环境，长此以往慢性炎症组织就容易癌变，产生肿瘤。组织癌变之后巨噬细胞也不会歇着，它们就有了新的身份：肿瘤相关巨噬细胞(TAM：Tumor-associated macrophage）。对于TAM一开始人们认为它是抗肿瘤效应细胞，能杀伤肿瘤细胞或呈递肿瘤抗原诱导机体免疫应答从而清除肿瘤，但随着研究的深入，人们发现TAM的主要作用竟然是促肿瘤、免疫抑制。肿瘤微环境中的巨噬细胞分泌各种因子，一边忙着促进肿瘤增殖，一边还要忙着帮助瘤内血管的生成给肿瘤细胞提供更多的养料和通道方便肿瘤细胞侵袭和转移，同时还会协助肿瘤细胞躲避其它免疫细胞的攻击发生免疫逃逸。越来越多的研究表明TAM与癌症的不良预后和耐药息息相关。

二、关于甲胎蛋白

甲胎蛋白由新生的幼稚肝细胞分泌，通常认为肝癌是尚未分化的肝细胞，当然能大量分泌甲胎蛋白。在成人，AFP可以在大约80%的肝癌患者血清中升高，在生殖细胞肿瘤出现AFP阳性率为50%。在其它肠胃管肿瘤如胰腺癌或肺癌及肝硬化等患者亦可出现不同程度的升高。过去一直认为是诊断原发性肝癌的特异性肿瘤标志物，具有确立诊断、早期诊断、鉴别诊断的作用。近年大量的临床却发现，部分肝硬化病人会长期出现AFP达到上千，但多年都没有肝癌的迹象；同时发现约20%的晚期肝癌病人，直至病故前，AFP仍不超过10。那么出现差异化的主要原因是什么呢？为什么只是概率性关联而不是强关联呢？进化突变理论认为有两点：一是肝癌诱因不同，适应性进化产生的肝癌AFP会升高，防御性进化产生的肝癌AFP无异常，而进化成功的个体AFP再高也不发生癌症。二是因为进化需求，部分器官的功能性进化需要功能性蛋白以进行转化，所以催生幼稚细胞进行分泌，幼稚肝细胞的产生已经是结果。这也解释了为什么原发性肝癌、生殖系统恶性肿瘤以及部分胃癌、胰腺、结肠癌、胆管细胞癌中，也会出现甲胎蛋白升高的现象。

大胆假设，小心求证！努力从原因求解，以机制来解释现象。

《肿瘤进化假说模型的设计研究》；《癌症进展》；2022年第一期