病例病例分享丨巨大肝癌行 HAIC 联合靶免治疗，成功转化手术切除一例

病历摘要：

患者 2019 年 5 月因出现无明显诱因得上腹部隐痛 2 周，到广州中医药大学附属第二医院就诊，行 PET-CT 检查示：肝右叶占位，考虑原发性肝癌伴多发子灶形成，未行治疗，随后就诊本院。2019 年 5 月 14 日在本院查血常规：WBC 13.75*10E⁹/L、HGB155g/L、 PLT 383*10E⁹/L；生化常规：ALT 25U/L、 AST 27.3U/L、 ALB 37.9g/L、TBIL12.4umol/L；凝血功能：PT 11.6s、D-D 1.31ug/ml、Fbg 5.9g/L； 传染病筛查：AntiHCV(+)、HCV-IgG(+)、 HBcAb(+)、丙肝 RNA 1.1E+07 IU/ml；肿瘤标志物：AFP 7.79ng/ml，CA19-9 8.35U/ml，CEA 2.76ng/ml，PIVKA-II 392mAU/ml。2019-5-15 本院胸腹部增强

CT：肝右叶见巨大占位，较大截面范围约 170*137mm，边界清晰，增强扫描动脉期不均匀明显强化，门脉期及延迟期强化程度减低，肿物内见多发团片状无强化区。肝右叶肿物上方见多发类结节状、片状低密度区，增强扫描各期未见强化。肝门区、腹腔干、腹主动脉旁未见明显肿大淋巴结。胸部 CT 见右侧胸腔少量积液，余无异常。见图 28-1。

 图 28-1 治疗前增强 CT 检查图像 

临床诊断：

1、原发性肝癌破裂出血；

2、丙型病毒性肝炎；肿瘤分期：肝细胞癌 CNLC：IIb 期、BCLC stage：B 期

经讨论，确定治疗方案为：FOLFOX-HAIC+仑伐替尼+特瑞普利单抗，于 2019 年 5月 16 日行第一次治疗，采用 FOLFOX-HAIC 方案：奥沙利铂：130mg/mm2 IA for 3h，Q3w；氟尿嘧啶：0.4g/mm2 IA for 2h+2.4g/mm2 IA for 20h，Q3w；亚叶酸钙：0.4g/mm2IA for 2h，Q3w。靶免疫治疗方案：靶向药物仑伐替尼：12mg po Qd、免疫治疗采用特瑞普利单抗：240mg iv drip Q3w。

按照计划患者于 2019-6-17、2019-9-2、2019-10-9、2019-11-6 分别行四次，共五次 PD1+FOLFOX-HAIC 治疗，仑伐替尼持续用药，期间因为反复的口腔溃疡 G2 将仑伐替尼用量减为 4mg Qd。

经过 5 程的 FOLFOX-HAIC+仑伐替尼+PD1 联合治疗，复查 CT 发现肿瘤显著缩小，

肿瘤基本坏死。2019 年 12 月 12 日在本院查血常规：WBC 7.45*10E⁹/L、HGB 152g/L、PLT 175*10E⁹/L；生化常规：ALT 12.8U/L、 AST 26.1U/L、 ALB 38.5g/L、TBIL 9.5umol/L；肿瘤标志物：AFP 7.44ng/ml，CA 19-9 30.42U/ml，CEA 3.30ng/ml，PIVKA-II 1924mAU/ml。

2019-11-29 本院胸腹部增强 CT：肝右叶见巨大肿物，较大截面范围约 128*109mm，密度不均匀，肿物内见多发团片状无强化区。肝右叶肿物上方见巨大囊肿。见图 28-2。 

图 28-2 经五次 HAIC 治疗后前增强 CT 检查图像

2019-12-23 入院行肝癌切除术+肝内肝囊肿开窗术，术后病理结果：低分化肝细胞癌，伴大片坏死；癌组织侵犯肝被膜，无微血管侵犯。病理大体标本见图 28-3。

图 28-3：手术切除后大体标本

因此，鉴于患者的病理结果，肿瘤没有出现微血管侵犯，而且先前的治疗中患者出现的不良反应比较多，采用术后定期复查，暂停仑伐替尼的服用。

2020-7-18 复查胸部 CT：双肺结节，大者直径约 6mm，考虑转移。右肺门肿大淋巴结，短径约 17mm，考虑转移。右侧肾上腺肿块，大小约 30mm×25mm，考虑转移可能性 大。经医院多学科会诊，拟针对右肺门肿大淋巴结以及右肾上腺转移结节进行局部分阶段放疗，同期多西他赛 20mg+奈达铂 20mg 化疗，化疗当天停用仑伐替尼，不需化疗时继续口服。一个月后复查并根据病情变化制定后续方案。对于其他的散在小转移病灶，暂不予以放疗，继续全身药物治疗。

2020-8-31 右肺门肿大淋巴结以及右肾上腺转移结节进行第一段放疗 30GY/6F，同期多西他赛 20mg+奈达铂 20mg。

2020-9-29 第一程放疗结束后复查 MR 示：双肺结节，考虑转移瘤，较前大致相仿。右肺门转移淋巴结，较前缩小。右肺下叶局限性肺不张，较前相仿。肝右叶部分术后缺失、术区边缘条片灶，考虑术后改变，较前未见明显变化。右侧肾上腺肿块，考虑转移。T7 椎体强化结节，较前明显，考虑转移可能。

2020-11-2 完成肺、纵隔转移灶放疗，继续口服仑伐替尼 8mg qd。 

2020-12-27 上腹部 CT 平扫+增强:双肺结节，考虑转移瘤，右肺上叶前 段结节较前缩小，左下肺结节较前稍增大。右侧肾上腺肿块，考虑转移瘤，较前缩小。

2021-6-8 复查 CT 发现患者右肾上腺转移灶消失，纵隔淋巴结显著缩小，肺部的非靶病灶维持稳定，总的肿瘤反应为 PR。

2021-09-03 CT 平扫+增强 检查诊断：肝癌综合治疗后，对比 2021-06-08 片: 肝右叶部分术后缺失;术区边缘见条片状低密度灶，未见强化。右侧肾上腺见一结节，大小约 14mm×5mm，较明显强化，较前略缩小。左肺下叶背段、右肺上叶前段各见一结节，长径约 9mm、10mm，边界清晰，部分较前略增大。

【病例讨论】

本例患者以上腹痛就诊，检查发现患有丙型肝炎，CA199 升高，影像学提示肿瘤有 “快进快退”的特征，存在多发子灶，未见血管侵犯及肝外转移，因此临床可诊断为原发性肝癌 CNLC：IIb 期、BCLC stage：B 期。

目前在国内外的肝癌诊治指南中， BCLC B 期的肝癌患者的标准治疗方案是肝动脉化疗栓塞（TACE）。近年我院石明等临床研究结果显示，对于不可切除的大肝癌患者，肝动脉灌注化疗（HAIC）相对于 TACE 有更高的肿瘤反应率 (RECTST1.1, FOLFOX-HAIC vs TACE, 46% vs 18%, p<0.001），还能显著延长生存时间 (OS, FOLFOX-HAIC vs TACE, 23.1 vs 16.1 months, p<0.001) ，与此同时，对于晚期的肝细胞癌患者，石明等的 II 期单臂研究发现：仑伐替尼联合 PD1 和肝动脉灌注化疗，能显著提高患者 6 个月的无复发生存率 (80.6%)，还能延长患者的 OS (mOS, not reach)和 PFS (10.5 months; 95% CI,

6.21-14.79 months)。虽然这种积极的三联治疗方案相关的 3-4 级不良事件发生率为

72.2%，但最常见的不良事件分别是血小板减少、转氨酶升高和高血压，均为可控的不良事件，没有一例患者出现了治疗相关的死亡。因此，患者接受了肝动脉灌注化疗+仑伐替尼+PD1 的综合治疗。经过 5 程治疗，患者实现了快速肿瘤反应，成功争取到了手术切除机会。但是，并非所有不可切除的肝癌均能实现转化，我院结合本中心的经验，提出了肝癌转化治疗的“中肿标准”（SYSU Criterion）： 1）单发肿瘤，或多发肿瘤但位于肝脏一叶；2）无门静脉主干或下腔静脉癌栓，无肝外转移；3）ECOG PS 0-1 分，Child-Pugh A 级。

患者术后常规复查发现肝外转移，经过多学科会诊，考虑到仑伐替尼是目前晚期肝癌一线治疗推荐之一，加上患者先前对仑伐替尼的药物敏感性，我们继续予患者仑伐替尼口服，同时针对远处转移病灶行局部放疗，经过两次靶向治疗联合放疗，患者的转移灶再次得到了缓解和控制。

【病例点评】

本例患者肝内肿瘤负荷大，为了快速的控制及缩小肿瘤，我们采用系统治疗（仑伐替尼联合 PD-1）联合局部治疗（肝动脉灌注化疗）的治疗方案，经过 5 次联合治疗后，肿瘤显著缩小，获得了手术切除的机会，这是肝动脉灌注化疗联合系统治疗使得巨大肝癌转化成可切除肝癌的典型代表。为了提高肝动脉灌注化疗疗效，我院总结了数条经验：

1、选择肝功能良好的病例；2、采用以“奥沙利铂“为主的 FOXFOL 药物方案；3、采用每次 HAIC 治疗重新置管方法，不用植入性药盒导管系；4、按照全身化疗要求、严格地三个星期执行一次。

同时，本例患者肝癌术后出现了远处多部位转移，使用局部放疗联合系统治疗使得肿瘤再次得到了缓解，说明了放疗对部分肝癌转移灶是敏感的，联合系统治疗能延长肿瘤的缓解持续时间。

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