自主临床研究决胜卵巢癌的三大法宝——写给公众和肿瘤专科医生的科普

感谢 复旦大学附属中山医院妇科肿瘤科、中山医院卵巢肿瘤临床中心 臧荣余老师 供稿



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我国的癌症数据年报开始得比较晚,数据不一定正确,不少经济落后的地区, 卵巢癌患者因为病情发展迅速,得不到就诊的机会,存在一定程度上的漏报。2020 年中国女性癌症居前 10 位的包括了子宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌;死亡率居前 10 位的包括子宫颈癌和卵巢癌。
卵巢癌与其他两种妇科肿瘤不同的地方在于,其复发率高,死亡率高,医疗费用高,治疗规范程度低。我国卵巢癌自主临床研究(研究者发起的研究, investigator-initiated trial, IIT)毕竟很少医院能够开展或参与,所以在讲如何决胜卵巢癌之前,首先呼吁社会和公众重视早诊早治。重视围绝经期、绝经后、有家族遗传史女性每年一次的健康检查。请看到我们科普素材的读者、医生朋友,请转告您的亲戚朋友,合适的健康检查给家庭和社会减少了大量负担,给患者迎来了最佳的治疗机会。
卵巢癌自主临床研究首要关注的问题是晚期卵巢癌中手术的作用、地位和最佳的手术时机。
预防和诊断
1、初诊卵巢癌来势凶猛,重视早诊早治
卵巢癌的出现悄无声息,七成以上的卵巢癌发现的时候已经是晚期,如果发现后不及时诊治,短期内仍然会发展非常迅速。不痛不痒是卵巢癌的真实面目, 腹水或胸水的伪装也比较常见,因此,首诊在消化或呼吸科的卵巢癌,会有不同程度的时间延误,即使延误一到两周,肿瘤也会迅速进展;更有甚者,一些更加隐匿的(合并)内科疾病,例如因脑梗或肺栓塞治疗耽误半年之久,妇科肿瘤医生再就诊时,虽然可以治疗,但生存期很短。
我国 PET-CT 在肿瘤诊断中应用比欧美国家更加普及,它不能诊断原发病,也不能区分肿瘤和炎症,但其最大的优点是诊断转移病灶,尤其是远处转移病灶。近 5 年,我国晚期卵巢癌,IIIC 和 IV 期卵巢癌中,IV 期卵巢癌的比例超过 60%,欧美国家这一比例不超过 25%,其中主要的原因 PET-CT 发现了更多的远处转移病灶,例如胸腔心膈角、内乳淋巴结,临床不能触及的锁骨上淋巴结等。一般来说,IV 期卵巢癌的治疗效果明显差于 IIIC 期,但公众也不必恐慌,还没有证据说明,PET-CT 多发现的约 35%的 IV 卵巢癌,治疗效果差于 IV 期肿瘤。所以,体检发现晚期的卵巢癌并不是不可以治疗,而且少部分可以长期无瘤生存,甚至不影响寿命。在未来 5 年左右,我们临床研究数据会告诉大家,PET-CT 普及后 IV 期卵巢癌的生存率。但毕竟 60% IV 卵巢癌这样的数字会引起公众的不良情绪,有必要将早诊早治再次提到科学防癌的议事日程上来。
与 20 年前相比,由于系统上腹部手术的开展应用,国内主要肿瘤中心的晚期卵巢癌的生存率提高了 2-3 倍,政府机构、公众重视卵巢癌的早诊早治,IIIC 在晚期卵巢癌的比例提高,我国卵巢癌生存率会有再一次的飞跃。
有问题问,我体检了,卵巢癌怎么没有查出来?私立的体检中心和公立医院的体检中心,体检医生一般是普通妇科医生,B 超医生情况也类似。所以,如果您对体检报告或体检项目有疑问,可以挂妇科肿瘤科的普通门诊,查看一下体检内容是否足够,听一听肿瘤医生对体检报告的看法。妇科肿瘤医生一般会询问您的家族史、过去几年体检报告的跟踪情况,专科医生会提醒缺了肿瘤指标项目,例如 CA125 等。我们不推荐卵巢癌的健康人群筛查,事实上做不到,也做不好,美国随访 10 年以上正常人群卵巢癌筛查的流行病学数据,不但没有降低卵巢癌的死亡率,反而增加了正常人因不必要的手术造成的手术并发症伤害。这里,我们推荐限定人群的健康体检,如果有疑问,报告的解释权请留给妇科肿瘤医生,因为通常情况下,良性疾病或不明确的囊肿不需要手术,过度诊断、过度治疗会带来不必要的创伤和并发症。
卵巢癌不一定都有盆腔肿块,所以防癌的体检应包括三项内容,妇科检查、盆腹腔 B 超、血肿瘤指标 CA125 和 HE4。如果体检中心没有这两项肿瘤指标,千万别忘记加做。
需要提醒的是,这三项检查并不能预防卵巢癌,而是提供早发现,早诊断,早治疗的最佳时机。
2、决胜卵巢癌,始于全程策略规划
我讲过卵巢癌的随访和全程管理后,不少医生重复这样的话题。全程管理一个患者不难,全程管理依从性好的患者也不难,然而,全程管好一个或一组医生的所有患者则很难,医生团队没有经过自主临床研究项目的训练,基本实现不了。全程策略规划来自自主临床研究项目,否则缺少了数据对全程管理中问题的正负反馈。
管好临床试验所有患者是一个浩大过程,需要耗费大量的人力和财力。在目前卵巢癌自主临床研究经费还非常不足的情况下,真正做好全程管理不是一件容易做到的事情。
反过来,没有参加过或主持过研究者发起研究的临床医生,并不清楚患者,包括家属的依从性培训;不清楚规范而又不盲目干预的平衡策略;不清楚随访中科学监测复发的措施;不清楚复发后客观、有效地实施干预。
晚期卵巢癌初次手术达不到一定的手术切除率,即达到肉眼无残留(no gross residual, NGR), 或者一线化疗或维持治疗没有按照标准执行,全程管理则名不符其实。妇科肿瘤学界 NGR 率推荐达到 50%,实际上这已经非常宽松,严格手术质量标准的比例是在医院人群中、去除内科情况不允许手术的患者、也不包括新辅助化疗后的手术,而仅仅是不经选择、晚期卵巢癌患者的直接手术。同样,有些认为自己手术技能非常好的医生,很少时间或精力来经营团队,做好围手术期管理、管理好患者的培训、管理好随访。由于卵巢癌的手术对普通妇科医生来讲,难度非常大,不少医生侧重患者化疗,而对一线治疗的管理和转诊制度也不完善,即使患者在大医院做了彻底的手术,回到当地,复发的监控,多数患者需要等到有症状时再就诊,丧失了复发癌最佳治疗时机,我们称之为“吊链”,前面非常完善的手术也前功尽弃。第一次超大手术已经让患者非常痛苦,如果复发延误,即使有勉强的手术机会,让患者再经历一次大手术, 加上前期多次化疗导致的抵抗力下降,手术即使达到完全切除(R0),但并发症和治疗效果往往不会理想。
初次治疗
3、规范的初次手术创伤大,重视围手术期管理
卵巢癌规范的初次手术是决胜卵巢癌的核心内容,专业术语为“奠基石(cornerstone)”作用;规范的初次手术,不在于手术做的大小,唯一苛刻的条件是,手术是否达到肉眼无残留。
腹腔内有大量空间,在早期卵巢表面或输卵管表面发生肿瘤时,甚至腹腔内发生转移时,患者没有任何不适,现有的诊断手段也侦测不到肿瘤的存在。所以, 到医院就诊或体检发现的卵巢癌晚期居多,目前的客观事实,临床医生和科学界也无能为力去改变。晚期病例中肿瘤负荷多数达到中、高的程度,手术需要切除盆腹腔累及的所有腹膜,不少需要全腹膜切除。手术范围从盆腔到腹腔, 经过上腹部直至胸腔。
中高负荷的卵巢癌手术,手术时长 6-12 小时不等,手术医生、患者、麻醉、ICU 医生均面临大手术的考验。卵巢癌初次手术虽然不需要切除主要的实质脏器,但大量腹膜切除,医生需要有综合的外科手术技能,如果仅仅具备基本的妇科肿瘤手术技术,并不能胜任卵巢癌的手术,手术团队更需要有非常强的围手术期管理经验,稍有不慎将误入雷区。术前需要对患者做全面的评估和控制内科合并症;做好患者,甚至家属,大手术的心理准备和体能储备。术后患者需要经历大量失血或体液丢失、感染、严重的血栓栓塞症、体能恢复等数个关口。目前而言,国内开展得比较完善的医院,较严重并发症(3-4 级)发生率在15-25%;手术死亡率 0-2%不等。
如果手术医生对并发症防控意识不足,较为严重的并发症,患者需要很长时间恢复,比较延缓了化疗时间;如果住院期间并发症控制不佳,门诊随诊和管控又存在盲点,化疗期间也会导致患者的死亡。最致命的问题是,患者经久才治愈的并发症,导致免疫功能下降,一线治疗刚刚完成,肿瘤短期内复发。
4、一不当心错过复发最佳治疗时机,重视卵巢癌复发预防和监测
卵巢癌复发也是悄悄地到来。七成以上的晚期卵巢癌会出现复发,目前我们还不了解为什么会出现复发。多数情况下,复发卵巢癌仍然有较好的治疗机会,尤其是那些规律随访、治疗间隔时间长的患者,有长期生存、甚至长期无病生存的机会。
如果肿瘤医生管理不当,放任患者自由就诊,肿瘤复发如同防洪堤决裂,患者可能永久失去治愈机会。如果形容初诊卵巢癌发病为老虎之来势汹汹,但神枪手可一枪将其毙命;而任其发展的复发癌,则势如溃堤,万军之师亦无能为力。
目前我们晚期卵巢癌随访要求是 5 年内每 2 个月随访一次,虽然患者旅行于城市之间不方便,但早期发现复发,及时治疗,再次挽救了不少患者的生命。2010 前,英国的一项临床试验发现,复发卵巢癌仅仅根据肿瘤指标升高,早期化疗,还是等有症状或影像诊断复发后再治疗,两者效果相当(Lancet 2010;376:1155-63)[1];但欧洲除了德国以外的多数国家卵巢癌的生存率很低,该研究价值不言而喻。
卵巢癌复发常常于无声处。很多患者和医生认为手术恢复,化疗疗程结束,卵巢癌治疗就已经完成。手术做得彻底,化疗效果非常满意,肿瘤指标控制的非常好,CA125 能够达到 10U/ml 以下,医生或患者都会因此掉以轻心。卵巢癌的复发多数悄无声息,仅仅表现为 CA125 的轻度反弹,甚至连肿瘤指标在个位数就出现了复发。国际不同的指南推荐,随访间隔为 3 年内每 3 个月;3-5 年 6 个月;5 年后每年随访。我们的临床研究和临床实践推荐患者治疗后 5 年内每 2 个月随访,主要因为复发卵巢癌除了化疗,还有手术,手术相结合的综合治疗手段。
仅供医疗卫生专业人士参考;文稿审批编号:CN-71831 视频审批编号:CN-72361 ,文稿有效期至2022-1-11 视频有效期至2022-1-21
参考文献:
Rustin GJ, et al. Early versus delayed treatment of relapsed ovarian cancer (MRC OV05/EORTC 55955): a randomised trial. Lancet. 2010 Oct 2;376(9747):1155-63.