现代磺脲类药物：是危险，还是被错怪？
除胰岛素外，磺脲类和双胍类药物是目前研究最为透彻和应用最为广泛的降糖药。然而，两类药物都因为安全问题而道路坎坷。最初双胍类药物——苯乙双胍被证实与乳酸酸中毒有关，并且因为在 UGDP（University Group Diabetes Program）计划中被发现其可以增加患者死亡率而被停用。UGPD 同时发现磺脲类药物——甲苯磺丁脲与死亡率增加也有关。
此后，一种新的双胍类药物——二甲双胍由于发生乳酸酸中毒的风险相对较低，尤其是在 UKPDS（UK Prospective Diabetes Study）研究亚组分析中被证实可以降低心血管事件的风险和死亡率，从而奠定了它如今在糖尿病口服药物中的领导地位。虽然 UKPDS 研究中主要的随机对照（磺脲类药物或胰岛素 VS 生活方式干预）表明氯磺丙脲、格列本脲或格列吡嗪都可以降低医疗风险，但这仍然不能为磺脲类药物正名。
磺脲类药物仍被打上了增加心血管死亡风险的标签。然而，至少 25% 的 2 型糖尿病患者在使用磺脲类药物，这可能与磺脲类药物廉价，每天可只服用一次，降糖效果可靠并且很少引起除低血糖以外的其他有症状的副作用有关。UGDP 研究已过去 40 多年了，而磺脲类药物的获益和风险却一直被争论着。目前各种随机临床研究和临床数据的统计分析结果一直在发表，但结果却不尽一致。
最新一期 Diabetes Care 上发表了 Azoulay 和 Suissa 对这一问题深入探讨的文章。这些经验丰富的流行病学家描述了关于磺脲类药物或其他药物观察研究中所存在的设计和分析解读方面潜在的缺陷，并指出了 3 个问题。
第一个是「暴露错分偏倚（exposure misclassification）」（在收集整理信息的过程中由于判断暴露于结局的方法有缺陷，使收集到的信息不准确，造成研究对象的归类错误），不能明确每个患者实际用药（研究药物）的时间。
第二个是「时滞偏倚（time-lag bias）」，时滞偏倚通常出现在比较不同病程患者所用治疗方法的有效性，这并不能排除疾病进程对研究目的的影响。第三个是「选择偏倚（selection bias）」（在研究对象的选取过程中，由于选取方式不当，导致入选的研究对象与未入选对象之间存在系统差异），选择偏倚主要源于观察期间因治疗方案的改变或某些临床事件而排除了某些特定的病人。
在评估了 20 个 2 型糖尿病患者使用磺脲类药物的观察性研究后，他们判定只有 6 个研究不存在这些偏倚。他们发现以二甲双胍为对照，以死亡为终点，观察使用磺脲类药物治疗患者疗效的研究中存在明确的潜在偏倚，使得其心血管风险有所增加。在无明显偏倚，以二甲双胍以外的药物为对照，以所有心血管事件为终点的研究中患者的心血管风险并没有增加。
作者进一步评论了由于磺脲类药物对照组药物特性所引起的问题。除一个研究将磺脲类药物合并二甲双胍与单用二甲双胍进行比较外，其余所有被认为是无偏倚的研究都将磺脲类药物与二甲双胍直接进行比较。这些直接比较了磺脲类药物和二甲双胍的无偏倚研究表明在治疗期间使用磺脲类药物会出现更多的死亡或心血管事件。
这可能是由于磺脲类药物确实增加了心血管发病风险或是二甲双胍能够带来心血管获益而磺脲类药物对心血管却无明显作用。UKPDS 研究发现二甲双胍的心血管获益作用支持了第二种解释。
比较磺脲类药物合并二甲双胍和单用二甲双胍的无偏倚研究表明两者的心血管发病风险无明显差异，也支持了磺脲类药物对心血管无明显作用。二甲双胍因其心血管获益作用而成为一线口服降糖药，如果不与二甲双胍进行比较，磺脲类药物相较于其他二线药物是有获益的。
总而言之，Azoulay 和 Suissa 的研究主要表明磺脲类药物的一些不良作用也许与研究设计和分析偏倚有关，而不是这类药物真正的副作用。他们描述了几种类型的偏倚，这些偏倚可以用来帮助改善今后观察性研究的分析设计。然而，还有一些相关问题需要进一步讨论。
其中一个问题是所有磺脲类药物都类似的假设。磺脲类药物之间至少在心血管风险方面是有所差异的。磺脲类药物对血管 K-ATP 离子通道的作用不同，通过作用于血管 K-ATP 离子通道而阻碍了缺血预适应从而增加心血管事件的风险。甲苯磺丁脲和格列本脲可以作用于血管 K-ATP 离子通道，而格列齐特、格列吡嗪和格列美脲却不能。磺脲类药物之间的这种差别是否可以改变心血管结局现在仍然不清楚，但已经有一些证据表明是可以改善的。
一个关于评估使用磺脲类药物心肌梗死风险的前瞻性观察研究表明，磺脲类药物可以降低心肌梗死所引起的死亡率。他们比较了不同种类的磺脲类药物发现，与格列本脲相比，使用格列齐特或格列美脲的患者早期死亡风险降低了 85%，并且也有证据表明相较于其他药物而言，格列本脲更容易导致低血糖的发生。
一个比较戏剧性的例子是德国的一个因低血糖急诊入院患者的分析显示，格列美脲所引起的低血糖患者要比格列本脲少 80%（0.86 VS 5.6 例/1000 人年）。
另一个 Azoulay 和 Suissa 没有重点强调的问题是临床医生为患者选择适合治疗方法的选择偏倚。治疗分配偏倚（Treatment allocation bias）引起的不均衡很难被包括计算倾向指数在内的统计学方法所纠正，特别是在缺乏详细信息的数据时。这是观察性研究持续存在的一个缺点，只有通过对治疗方法的随机分配才能完全避免。
基于这些原因，我们需要对新型磺脲类药物设计完善的观察性研究和随机化比较。尤其是用 DPP4 抑制剂替代磺脲类药物是否能够改变心血管发病风险的问题仍有待研究。相较于磺脲类药物而言，DPP4 抑制剂是一种更新、更昂贵也更安全的口服药物，它对于心血管终点影响很小（至少是对沙格列汀而言），但是可能会增加心衰的风险。
CAROLINA（CARdiovascular Outcome Trial of LINAgliptin Versus Glimepiride in Type 2 Diabetes）随机试验针对这个问题进行了研究。GRADE（Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study）在其研究过程中随机分配了格列美脲或其他药物。
与此同时，评判委员会仍在商讨根据甲苯磺丁脲和格列本脲的研究证据（表 1）是否能够判定所有磺脲类药物都是不安全的。格列齐特、格列吡嗪和格列美脲降糖作用可靠，但是它们真的很危险以至于不能使用吗？
正如 Azoulay 和 Suissa 所建议的，对观察性研究数据进行更熟练、更有技巧的的统计分析是可行的，并且一些随机研究结果也即将被报道。如果新的研究证据支持磺脲类药物并不会增加心血管发病风险，那现代磺脲类药物应当得到正名并且继续被用作控制血糖的一个重要选择。
表 1、支持和反对应用现代磺脲类药物的论据
来源：Matthew C. Diabetes Care 2017;40:629-631