底物节俭假说：或为糖尿病患者心血管保驾护航？
在 EMPA-REG OUTCOM 试验中，我们给 2 型糖尿病患者和心血管高危患者使用钠葡萄糖转运体 2(SGLT2) 抑制剂，欣喜地发现心血管死亡率降低了 38%，心衰的住院率降低了 35%，全因死亡降低了 32%。
这给我们带来了新的提示，在试验中除了我们已经观察到的结果——血糖控制的中度改善、体重的轻微下降以及血压和尿酸水平的持续下降以外，其他的因素可能也在发挥作用。
因此，我们假设，长期轻度的高酮血症，比如长期接受 SGLT2 抑制剂治疗的情况下，β羟丁酸可被心脏自由地摄取，并且优先于脂肪酸进行氧化。这种供能的选择在线粒体水平更有效率地提高了氧的摄取和转换。另外，在使用 SGLT2 抑制剂之后引起的血液浓缩可以增强氧气向组织的释放，因此发挥了强大的代谢底物转化的协同作用。
这些机制与其他 SGLT2 抑制剂引起的效应（如利尿和降压）协同，起到了 EMPA-REG OUTCOM 试验的心血管保护作用。这一假设开启了糖尿病和非糖尿病性心脏病的病理生理与治疗的新视野。
图 1 循环中更多的 FFA 被肝脏摄取，并且通过β氧化途径代谢
如图 1 所示，循环中更多的 FFA 被肝脏摄取，并且通过β氧化途径代谢。在胰岛素/胰高糖素比例降低的情况下，肝脏线粒体内的乙酰辅酶 A 浓缩成乙酰乙酸和β羟丁酸。
β羟丁酸释放入血，并被心脏摄取。在心肌线粒体，β羟丁酸再转换为乙酰乙酸和乙酰辅酶 A，并且进入三羧酸循环进行氧化磷酸化。
多余的乙酰辅酶 A 抑制了来自于丙酮酸和脂肪酸β氧化的乙酰辅酶 A 生成。酮体氧化的结果导致了一种更加有效的氧化方式：线粒体辅酶 Q 偶联，并且增强了细胞内 ATP 水解提供的能量。血细胞比容的增加通过向肌肉内释放更多的氧气提供了强心作用。
Diabetes Care DOI: 10.2337/dc16-0330
本文为华山医院内分泌科刘思颖编译，张烁校审 ，若需转载，请注明出处。