J Neuroophthalmol:活动期甲状腺眼病治疗进展

2014-06-08 14:07 来源:丁香园 作者:adu
字体大小
- | +

格雷夫斯病(GD )是最常见的自身免疫性疾病,包含促甲状腺激素受体的甲状腺细胞是免疫系统作用的主要目标。与大部分自身免疫性疾病相同,该免疫反应可以导致靶组织损伤,在GD患者中有害的的免疫应答使甲状腺细胞受到刺激并不断分泌甲状腺激素 。

甲状腺眼病( TED )是格雷夫斯病最常见的甲状腺外表现 。 GD的甲状腺外表现产生于激活的淋巴细胞与表达促甲状腺激素受体或其他可能的表面受体细胞之间的交叉反应。虽然TED的发病机制尚不清楚,多数学者认为,眼眶成纤维细胞是免疫反应攻击的主要靶点。 TED可能发生于Graves 甲亢之前或者与甲亢同时发病,约有60%的病例是发生于全身系统性GD之后。

来自美国杜克大学的Bhatti博士等人,使用PubMed ( http://www ncbi.nlm.nih.gov)进行检索,文献检索截止到 2013年12月31日,检索条件限定为: Graves'病,甲状腺功能亢进,甲状腺功能低下,格雷夫斯眼病, Graves眼病,甲状腺眼病,甲状腺,抗甲状腺药物治疗,放射性碘,眶减压术,眼眶放射治疗( ORT ) ,眼球突出和视神经病变。搜索限定在包含上述检索词的英文文献。

结果发现,皮质类固醇,眼眶放射治疗,和眶减压手术一直是过去50余年TED的主要治疗方式。几个随机对照研究对这些治疗策略进行了评价,但因为研究设计、观测指标不同,这些研究设计和结果很难进行对比评估。与传统治疗方法相比,新的免疫抑制和免疫调节剂据说可能有效。以上研究成果发表在最新一期的神经眼科杂志上。

患病率和甲状腺眼病自然病程

GD患者中出现典型的TED的比率差异较大,从13%至69%不等 。在一项未加干预的前瞻性单中心研究中,在8年期间, 346例患者被纳入研究,来确定TED 的患病率和自然历史病程。

结果显示,患者中73.7 %没有TED的临床表现, 20.2 %有轻度的TED,5.8 %有中度至重度TED 和0.3 %有甲状腺机能障碍性视神经病变。18个月后在没有出现TED194例患者中, 有87.1 %仍然没有TED ,10.3 %发生了轻度的TED,只有2.6 %发展为中度至重度TED 。有趣的是43例有轻度的TED患者中,有58.1%,病情自然改善,只有2.4 %进展为中度至重度TED 。

TED患者根据朗德尔曲线(图1 )可划分为2个不同的阶段 。炎性激活阶段的特点是眶周红斑和水肿,结膜水肿,眼眶炎症和拥塞(引起眼睑退缩,眼球突出,和复视)。该活动性炎症阶段往往是轻度并有自限性,通常只需要支持性治疗(如使用人工泪液,佩戴太阳镜等)。

炎症阶段之后通常( 6至24个月之间),是一个周期变化阶段,始于平静的,微小炎症性慢性纤维化(引起眼眶纤维化,唐安聚糖沉积,眼外肌增大), 慢性纤维化阶段也可以出现与炎症阶段相似的临床表现(即眼睑退缩,眼球突出,复视)。

TED的治疗目的随疾病阶段不同而不同,炎症活跃期主要是鸟枪弹法使用激素及眶放射治疗( ORT)抑制炎症反应,在慢性期则通过手术手术矫正解剖异常。与其他自身免疫性疾病相同,更现代的治疗方法是直指抑制特定的促炎细胞因子的产生或活性,干扰抑制B和T细胞的特定亚型的增殖和活性。这种疗法只在活动性炎症阶段有效,因此对TED进行正确的临床分起,对治疗至关重要。

甲状腺眼病的临床评估及分类

关于TED分类和评估的讨论,无论是临床还是试验研究的都已经很多了。对于一般自身免疫性疾病,讨论主要在集中免疫抑制和免疫调节的方法,而对于TED任何有关分类或评估计划不仅要重现性好,而且必须能准确地否评估炎症活动期的严重程度和活动程度。

1969年,维尔纳发明了NO SPECS分类方法(没有症状和体征,只有体征,软组织受累,眼球突出,眼外肌受累,角膜受累,视力丧失) ,这一分类一直做为眼科索引基础长达几十年 。虽然这种分类已被用来记录疾病的严重程度(其初衷是为了整体上概括TED的临床表现[活动和慢性] ,但对于活动期患者,这一分类不能够很好的区别疾病的严重程度。

随着NO SPECS的发展,其他一些分类和评估方案也被引入,包括VISA(视觉,炎症,斜视和外观) , CAS (临床活动评分) ,以及EUGOGO (欧洲格雷夫斯眼病研究组)系统。这些评分系统试图评估炎症性体征,以找出针对活跃期患者更好的治疗方法。

积极的治疗急性期甲状腺相关眼病

目前,对于TED治疗策略还没有形成共识,急性期TED的治疗需要眼科医生和内分泌医生团队协作,以制定全面的,多方位的治疗计划。正如上面提到的,开始治疗前,需要认真分析患者的眼科状态(严重程度)和确定患者在疾病(图1B)的活动或慢性期。以下是问题需要解决的具体问题:

1,TED 活动性和严重程度如何?

2,TED的哪些危险因素可以被纠正或治疗?

3,什么是格雷夫斯性甲亢的最佳治疗策略?

4 ,什么是TED最佳治疗方案?

甲状腺眼病的发生或进展的危险因素

有许多可以影响TED (图2)的发生或进展危险因素。其中的一些是无法改变的,如年龄,性别,种族,遗传,和促甲状腺激素受体抗体的状态 。其他,如吸烟和甲状腺状态,可以进行有利于疾病改善适当纠正。

1.抽烟

有大量的临床证据表明,吸烟是与TED病程进展,治疗有关的危险因素 。一项病例对照研究中纳入了450例甲状腺病人(含400例对照)吸烟者中TED的发病风险增加了7倍。吸烟可以导致TED严重程度增加并促使疾病进展,吸烟不但令TED的放射性碘治疗后病情恶化 ,还会减弱免疫抑制疗法的疗效。

2.甲状腺状态

与吸烟者的戒烟一样,实现和维持TED患者甲状腺功能正常的状态是非常重要的。

 

图。 1 ,朗德尔曲线。 A. y轴表示的临床表现,x轴表示时间的月/年。百分比指的是患者出现TED的近似比率。曲线开始时上升。斜率的陡而高的提示炎症更活跃和疾病更严重。该疾病的活性期可以持续数月至数年。该曲线的下降表示疾病从急性炎症向慢性纤维化阶段的过渡。注意,曲线的平坦部分不返回到基线,相当于持续慢性改变。B.免疫抑制治疗是活动期最有效的治疗方法。该曲线的稳定平台部分最有效的治疗方法是手术干预。 C.活动期治疗的目的(红色箭头)是减低疾病的的严重程度和减少疾病的持续时间(白色虚线).

Prummel等发现无论是甲亢或甲减患者,其眼部疾病严重度评分均高于甲状腺功能正常的患者,其大致比率是2.8:1。还有证据表明,恢复甲状腺机能正常可以改善TED病情。

甲状腺功能亢进症的治疗

格雷夫斯甲亢患者的主要治疗方案有三种:抗甲状腺药物,甲状腺切除术,和放射性碘治疗(RAI) 。这些方案对于TED影响见下文。

1.抗甲状腺药物

硫脲类(丙硫氧嘧啶,甲巯咪唑和卡比马唑),一些研究表明,抗甲状腺药物对TED不会造成不利影响。 Bartalena等人研究了甲巯咪唑与TED疾病进展的关系。在148例甲巯咪唑治疗患者中,其中95 %已存在TED的状况没有改变, 3 %病情改善,而只有3 %病情恶化。

2.甲状腺切除术

甲状腺切除术在TED的病程中的作用仍不清楚 。 Marcocci等人进行的一项病例对照研究中, 通过30例没有或轻微的TED进行甲状腺次全术患者,与60例甲巯咪唑治疗进行比较。结果,甲状腺切除术组有一名患者( 3.3 % )TED发病或病情进展,而甲巯咪唑组有2例( 3.3 % )相同病例。作者的结论是甲状腺次全切除术对TED无影响。在一项包含三个随机临床试验的荟萃分析中,全甲状腺切除术和甲状腺次全切除手术对于TED的改善或进展的影响无差异。

3.放射性碘治疗

1967年,克里斯等人是第一个报告了RAI治疗对TED的效果。从那时起,许多研究表明放射性碘治疗对TED 有不利影响。约15 %的患者在放射性碘治疗后诱发TED或原有的TED进展。

图。2,甲状腺眼病发生或进展的危险因素。(放射性碘治疗,吸烟,和甲状腺状态)是可控危险因素,由红色箭头所示。甲亢和甲减退均与TED的相关。虽然女性发病率高于男性(2:1),但男性发生TED更频繁严重,戒烟显著降低TED风险。欧洲血统的患者比亚裔患者发生TED风险更大。目前没有特定的基因被证明与TED相关;人类白细胞抗原-DR3(HLA-DR3)与TED关系被广泛研究。

在RAI治疗几个星期之后口服强的松预防性治疗可能显著减少TED 发病和紧展风险。虽然RAI治疗后TED进展或恶化确切病理机制尚不清楚,目前的认识是RAI 引起的组织损伤,促进了甲状腺抗原的释放,进而触发甲状腺受体抗体的产生,后者改变了甲状腺的自身免疫状态,从而使TED进展或恶化 。

4.支持治疗

所有TED患者应被告知纠正相关危险因素,特别是戒烟。尽管糖皮质激素和口服补液疗法改善活动性炎症的症状,但却不能减少轻度TED 患者的疾病进展风险。不含防腐剂的人工泪液和湿房治疗对干眼和角膜暴露非常有帮助。太阳镜可以提高光敏性。菲涅耳棱镜(单眼遮盖)可以治疗复视。眼睑退缩可以暂时通过提上睑肌和Muller肌肉毒杆菌毒素注射得到缓解 。

5.医学治疗

活动期中度至重度TED最常见的目前的治疗策略包括糖皮质激素和眼眶放射治疗

a.皮质类固醇

皮质类固醇是最常用的治疗TED药物 。然而,其精确的药物剂量,用药持续时间,给药途径(静脉注射[IV] ,口服[PO] ,或眼周)仍然存在许多争议。在大多数情况下,皮质类固醇用于活动期中度至重度TED和甲状腺相关视神经病变患者。敏感率对比中皮质类固醇激素口服要低于静脉注射( 比率为60 %比80 %) 。

汇总数据显示,接受静脉注射皮质类固醇激素与口服相比,前者在复视,眼球运动,眼球突出方面疗效较好,而且副作用较少 。直的一提的是,到目前为止,已经有4项比较口服与静脉应用糖皮质激素疗效的随机临床试验。

基于对相关的文献的回顾,对于活动期中度至重度TED患者,臧等人建议静脉甲基强的松龙续惯治疗12周(0.5克为每周单次剂量,连续6周,随后0.25克为每周单次剂,连续6周,总量不超过8克)。

同样是对于活动期中度至重度TED患者,EUGOGO进行了一项多中心,双盲随机试验,来评估12周甲基强的松龙治疗后3种不同累积剂量( 2.25 , 4.98 , 7.47 G)安全性及有效性。 7.47 g组在临床活动度评分短期反应最明显。这优点并没有维持超过24周,并出现了比低计量组更多的不良反应。

口服和静脉皮质类固醇治疗可以引起严重的肝功能障碍,代谢紊乱,心脑血管的副作用,在某些情况下甚至引起死亡。患者必须进行仔细的监测并权衡风险与疗效来合理用药。

静脉注射皮质类固醇可以有效逆转由甲状腺机能障碍性视神经病变引起的视力丧失,在激素治疗无效时才考虑其他替代疗法,如眼眶减压术,使用糖皮质激素配合眼眶放射治疗比单独眼眶放射治疗疗效更好 。部分患者在眼眶放射治疗期间或之后眼眶炎症加剧,可以短期使用类固醇激素进行治疗。

b.硒

硒,通过对含硒蛋白质的影响,在细胞的发育和增殖,氧化应激的保护,T3产生中起发挥重要作用。由于硒作为一种有效的抗氧化剂和氧自由基有助于眼眶炎性过程缓解,理论上有益于TED的治疗 。

在一项关于轻度TED的双盲安慰剂对照研究中,硒治疗组( 100微克,每天两次)总体眼科结果好于安慰剂组(P = 0.01 ),在硒治疗组 TED改善的比率为61 %,而安慰剂组则为36%。硒治疗组 TED进展的比率为7 %,而安慰剂组则为26%(P = 0.01) 。虽然有服用硒治疗的患者未发现药物不良,但硒可能使糖尿病,青光眼,神经毒性的风险增加。

c.眼眶放射治疗

虽然眼眶放射治疗对于TED总缓解率可以达到60% 。但关于ORT在TED中的作用仍有许多争议。眼眶放射治疗在TED治疗中的一个普遍共识:缺乏源于随机临床试验直接证据,非标准化的临床诊断标准和疗效评价标准,相互矛盾的研究结果,研究设计和研究人群的异质性 。

在一般情况下, ORT可以改善眼球运动,可能改善眼周软组织结构,但不能改变患者突眼程度 。眼眶放射治疗不能减少轻症TED患者病情进展的风险。

五个随机对照试验比较了眼眶放射治疗与糖皮质激素治疗的不同组合的疗效。 Bartalena等发现,随机分配到口服糖皮质激素联合与眼眶放射治疗组的患者,疗效要忧于单纯口服皮质激素患者, Marcocci等发现, 口服糖皮质激素与眼眶放射治疗联合比单独眼眶放射治疗有效。

Prummel等对比眼眶放射治疗与口服皮质类固醇,发现二者没有区别。 Marcocci等发现的眼眶放射治疗加用静脉皮质激素治疗比口服糖皮质激素联合眼眶放射治疗更好。最后,Ng等人发现,眼眶放射治疗与静脉糖皮质激素的联合比单独静脉糖皮质激素疗效更好。

眼眶放射治疗对因甲状腺机能障碍性视神经病变视力丧失的影响尚无随机对照研究 。然而,有一些研究显示眼眶放射治疗单独或联合糖皮质激素对甲状腺功能障碍相关性视神经病变均有反应。

典型的ORT治疗TED剂量是总量有20Gy(或2,000rads)每个眼眶分别照射10天( 2Gy/天) 。然而,对于眼眶反射治疗的持续时间和照射剂量还存在争议,低剂量放射与高剂量放射疗效相当,格林等人比较 了ORT总量为2.4 Gy和16 Gy在16天的治疗期内,两者的疗效无显著的统计学差异,在另一项试验研究,低剂量的眼眶反射治疗( 1Gy/周)治疗10周后 。所有18例患者中大多数TED的体征或症状得到改善。

ORT是相对安全的方法,但不适用于严重失控的高血压和糖尿病(尤其已经出现糖尿病性视网膜病)患者,在ORT后第个十年之内,放射性视网膜病变发生率估计为1 %-2 %,白内障的形成也是ORT的潜在并发症,但是在一个长期的研究中,白内障的进展与ORT无关。

甲状腺眼病的手术治疗

在大多数情况下,病情稳定非活动期(纤维化)的TED可以采用手术治疗(眶减压术,眼睑退缩,斜视矫正术等)。在活动期TED ,患者出现重症眼眶炎症,严重突眼导致角膜暴露,以及难治行青光眼和甲状腺机能障碍性视神经病变时要进行眶减压术。眶减压术需要注意的事项如下:

•需要对几个眶壁进行手术: 1 , 2 ,或3 。

•手术方式:冠状位,外侧路,内窥镜,或组合。

•切口部位:眼睑皱褶,泪埠,结膜等。

•减压类型:骨减压与脂肪减压。

•眶缘切除再造或保留。

多个回顾性研究已经证明眼眶减压术维持或改善甲状腺机能障碍性视神经病变患者的视力。苏亚雷斯- Welch等回顾了215例(344眼)甲状腺机能障碍性视神经病变患者,接受经窦眶减压术后, 205只视力低于20/40或更差眼中, 110眼( 54 % )视力提高大于3行,只有8只眼( 2 % )视力下降超过3行或更差。

甲状腺机能障碍性视神经病变患者何时进行眶减压手术,是在在皮质类固醇治疗之前还是之后?目前尚无定论。唯一的随机对照研究,比较了静脉注射甲基强的松龙(1克/天,连续3天,1周后重复给药,接下来4个月口服泼尼松并逐渐减量)与眼眶减压术(3壁冠状方法)治疗的甲状腺机能障碍性视神经病变的差异,静脉注射甲基强的松龙组9例病人中的5例视力改善,而眶减压术组6例病人中有1例视力改善。

有趣的是,当每个组中无效的病例(88%眶减压组和甲基强的松龙组的56%)切换治疗(除了接受眶放射治疗某些病例外)后,仅有2例视力无改善。作者的结论是静脉注射甲基强的松龙应该是甲状腺机能障碍视神经病变首选治疗方案,如果失败,为了改善视力,应考虑实行眶减压术。

甲状腺眼病未来的治疗方法

尽管许多炎症抑制剂,免疫抑制和免疫调节剂已经用于治疗TED,但这些研究多不是随机对照研究。虽然关于TED的分子和免疫学机制研究不断深入,疾病变现和临床研究的不可预知使治疗方式趋于复杂。

EUGOGO ( http://www.eugogo.eu )的国际甲状腺眼病协会( http://thyroideyedisease )和神经眼科研究与发展协会(http://www nordicclinicaltrials.com )正努力在国际层面上制定一个统一的临床应用系统,以使疾病的阶段判别更可靠,疗效评价结果更精准。这些组织的努力将推动全球性,多中心,随机对照试验的深入研究,进而获得可靠的询证医学证据。

查看信源地址

编辑: Ophth002

版权声明

本网站所有注明“来源:丁香园”的文字、图片和音视频资料,版权均属于丁香园所有,非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:丁香园”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

网友评论