国内外权威指南均将二甲双胍作为 2 型糖尿病（T2DM）降糖治疗的基础药物。但在二甲双胍的临床使用过程中，可能存在各种各样的误区，导致适合二甲双胍治疗的患者并没有得到应有的治疗，二甲双胍也可能为此「背锅」。本期邀请到首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科王广教授对此进行精彩解读。
病例引发的疑问
病例 1
基本情况：患者，男，93 岁，主诉「咳嗽、咳痰 6 天」。患者 6 天前无明显诱因出现咳嗽咳痰，食欲较差，长期卧床。
既往史：T2DM 6 年，服用阿卡波糖控制血糖，血糖未监测。1 年半前左侧股骨颈骨折。20 年前行右侧疝气手术。
查体：生命体征平稳，双肺可及湿罗音。余无特殊。
辅助检查：糖化血红蛋白 11.4%，尿糖++++，尿酮体+。
治疗讨论：患者血糖较高，建议起始基础胰岛素（0.2～0.3U/kg 起始），从病情、治疗成本等方面综合考虑，可以配合磺脲类药物口服。二甲双胍的使用需要根据估算肾小球滤过率（eGFR）来决定：eGFR ≥ 60 ml/（min·1.73m2）无需调整剂量，eGFR 为 45～59 ml/（min·1.73m2）可调整剂量至 1500 mg/d，eGFR＜45 ml/（min·1.73m2）禁用，老年人使用过程中注意监测肾功能。
病例 2
基本情况：患者，男，50 岁，因随机血糖 27.2 mmol/L，夜尿增多就诊。
既往史：T2DM 6 年，目前服用二甲双胍（0.5 tid）、格列喹酮（30 mg tid）、西格列汀（100 mg qd）降糖治疗；高血脂病史，现服用阿托伐他汀钙片治疗。
查体无明显异常。
辅助检查：糖化血红蛋白 9.9%，口服血糖 8.9 mmol/L。肾功能、尿微量白蛋白、尿常规、血脂正常。
治疗讨论：目前患者使用三种口服降糖药物治疗，在饮食、运动治疗的基础上，3 个月后复查糖化血红蛋白，如糖化血红蛋白仍＞7.0%，需起始胰岛素治疗。
我们可以看到，两个病例均为老年患者，病例 1 使用二甲双胍更需谨慎。但这不意味着高龄患者不能使用二甲双胍，而是要依据 eGFR 判定。应用二甲双胍治疗的过程中会遇到各种类似的问题，那么怎样才能避免二甲双胍的使用误区？接下来听王广教授进行讲解。
「背锅」情境一：合并心力衰竭（HF）的 T2DM 患者，二甲双胍不能用
T2DM 患者常伴有丙酮酸氧化障碍和乳酸利用缺陷，升高的 HbA1c 导致血红蛋白携氧能力下降，同时易合并各种感染，如合并 HF 可发生组织器官血液灌注不足、低氧血症，此时无氧糖酵解增加、乳酸排泄减少，导致乳酸酸中毒风险增加。苯乙双胍干扰线粒体电子传递链复合体的功能，阻止丙酮酸氧化进入三羧酸循环，以致丙酮酸转化成乳酸增加；在肝脏抑制糖异生酶，使乳酸进一步代谢通路受阻。这导致在某些特定病理情况下（如 HF）苯乙双胍可引起血乳酸水平的升高，从而发生乳酸酸中毒。
与此不同的是，二甲双胍对电子链的传递及葡萄糖的氧化无明显抑制作用，且不干预乳酸的转运，因而不会引起血乳酸浓度升高。2018 版《二甲双胍应用专家共识》指出，无确切的证据表明二甲双胍与乳酸酸中毒有关，在掌握好禁忌症的前提下，长期使用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险。多项 meta 分析显示，二甲双胍治疗慢性 HF 的 T2DM 患者，有效减少全因/心血管死亡及慢性 HF 再入院风险。基于此，2019 年美国糖尿病学会（ADA）指南建议，对于患有稳定性充血性 HF 的 T2DM 患者，若估算所追求滤过率＞30 ml/（min·1.73m2），则可用二甲双胍。但对于充血性 HF 不稳定或住院的患者，应避免使用二甲双胍。
因此 HF 并非二甲双胍的绝对禁忌症，格华止 2017 修订版说明书也指出稳定性慢性 HF 心衰患者可以使用二甲双胍。
「背锅」情境二：肾功能不全不能使用二甲双胍
二甲双胍主要以原形经肾小管由尿排出，清除迅速，但肾排泄不等于肾损伤，二甲双胍本身对肾脏没有损害，因此合并肾功能不全或的蛋白尿也不是二甲双胍使用的禁忌症。一项随机对照研究发现，二甲双胍显著降低 T2DM 合并新发肾病患者的尿微量白蛋白，不影响肾脏血流量和滤过率。另一项研究也表明，与磺脲类、噻唑烷二酮类相比，T2DM 合并 CKD 患者使用二甲双胍更有利于肾功能的维护。
肾功能不全的 T2DM 患者如何确定二甲双胍剂量呢？需通过 eGFR 水平调整：eGFR ≥ 60 ml/（min·1.73m2）无需调整剂量，eGFR 为 45～59 ml/（min·1.73m2）可调整剂量至 1500 mg/d，eGFR＜45 ml/（min·1.73m2）禁用。
「背锅」情境三：二甲双胍引发胃肠道反应需停药
二甲双胍的胃肠道不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、消化不良等，发生于治疗早期。二甲双胍一般小剂量起始，逐渐加量：如起始服用 500 mg/d 或＜1000 mg/d，1～2 周后加量至 1000 mg/d，继续 1～2 周加量至 2000 mg/d；也可采取简化方案，如起始 500 mg bid，2 周后如无不适加量至 2000 mg bid。
在使用过程中如出现胃肠道反应，不必急着停药，可以将剂量降低至之前较小的剂量，过一段时间再加量；另外，改用二甲双胍缓释制剂是减少不良反应的有效方法。盐酸二甲双胍缓释片（格华止 XR）特有的创新缓释技术，包括内连续粒子相和外连续固相。内相结构中内层聚合物基质膜遇水（部分）溶解，二甲双胍经膜持续向外扩散，避免了快速大量溶解导致的胃肠道刺激；外相结构的外层聚合物基质层在胃中遇水膨大（3 倍左右），延长了药物在胃中停留的时间。研究表明，起始用盐酸二甲双胍缓释片可使胃肠道不良事件发生率减少 50%，腹泻事件发生率减少 75%，从二甲双胍普通片转换为盐酸二甲双胍缓释片的患者，胃肠道事件发生率较转变前减少 50%。一天一次盐酸二甲双胍缓释片疗效与一天多次盐酸二甲双胍普通片疗效相当，前者在依从性上高达 96.6%。
总结
在二甲双胍的使用过程中，存在一些误区，这些误区不能让二甲双胍来「背锅」。HF 并非其使用的绝对禁忌症，稳定的慢性 HF 患者可以使用二甲双胍。二甲双胍也不损伤肾脏，肾功能不全患者可根据 eGFR 来选择使用二甲双胍。小剂量开始，逐渐增加剂量或者改用二甲双胍缓释制剂是减少二甲双胍胃肠道反应的有效方法。
课后题：
1. 肾功能正常、有微量白蛋白尿可以使用二甲双胍吗？
2. 格华止的胰岛素增敏作用机制是什么？
