抗甲状腺药物怎么用?掌握 3 大技巧就够了

2019-01-11 14:15 来源:丁香园 作者:徐乃佳
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目前国内使用的抗甲状腺药物(ATD)主要为甲巯咪唑(MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)。

本文根据权威指南及结合药物说明书及本人粗浅的临床经验,尝试起底ATD 的使用技巧。

MMI 与 PTU,别傻傻不会选

1. 深入理解其药理学和药代动力学,有助于在临床正确决策。

MMI 因相对半衰期长、作用时间久、效价高、甲状腺功能恢复快、不良反应少等特点,作为各大指南非妊娠 Graves 甲亢患者(包括儿童青少年)的首选用药理所当然。

PTU 的用武之地,也与其药代动力学特点(快速达峰、不易透过胎盘等)及抑制 T4 向 T3 转化有关,如妊娠早期(前 3 个月)或计划妊娠,甲状腺危象,患者对 MMI 反应差但拒绝放射碘治疗或外科手术时

2. 妊娠期间的 ATD 选择着实让人煞费苦心

尽管对于孕妇 PTU 相对安全,然而 ATD 都对胎儿存在潜在致畸作用。

因此欧美指南推荐使用低剂量 MMI(≤ 5~10 mg/d)或 PTU(≤ 50~200 mg/d)即能达到甲状腺功能正常,尤其是促甲状腺素受体抗体(TRAb)不高的孕妇,可考虑于孕 6~10 周之前停止 ATD 治疗,每 1~2 周随访 1 次。

只是在妊娠中晚期的 ATD 选择上尚有争议

2016 年 ATA 指南推荐妊娠中期既可使用 MMI 治疗,也可继续 PTU 治疗,2017 年指南则因证据不足对此无法做出换药推荐。

2018 年 ETA 指南和 2012 年《中国妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》一样,将 MMI 作为妊娠中晚期的选择。值得注意的是,中国食品药品监督管理局(CFDA)要求修订 MMI 药品说明书,将其列为「孕妇慎用」。

其实换不换药,在于对 PTU 肝毒性的顾虑。有研究显示妊娠期间 PTU 引起肝功能衰竭的风险很低,不换药又能避免甲状腺功能波动,如果吃着 PTU 挺好的,中途「换帅」也未必明智。

3. 哺乳期如何选择 ATD?

欧美指南均推荐首选 MMI,CFDA 则将 MMI 列为「哺乳期禁用」,所以在国内 PTU 是哺乳期的治疗选择

起始 ATD,剂量个体化

1. 非妊娠患者

可根据治疗前的 FT4 水平粗略确定 MMI 的起始剂量:

  • FT4 为正常上限的 1~1.5 倍,MMI 5~10 mg/d;

  • FT4 为正常上限的 1.5~2 倍,MMI 10~20 mg/d;

  • FT4 为正常上限的 2~3 倍,MMI 30-40 mg/d。

因 MMI 作用时间长,日剂量小于 15 mg 者可 1 次顿服。对于严重甲亢患者,如想更快控制病情,分次服药 (15 或 20 mg,2 次/d)可能比 1 次顿服更有效。

PTU 作用呈时间依赖性,必须分次给药,通常 50~150 mg/次,每 8 小时 1 次。

2. 甲状腺危象

PTU 首剂 500~1000 mg 口服或鼻饲,继之 250 mg 每 4 h 一次;无 PTU 时 MMI 可以代替,MMI20 mg 每 6 h 一次。

3. 妊娠期与哺乳期

2018 年 ETA 指南建议根据甲亢严重程度决定妊娠期 ATD 的起始剂量,一般 MMI 5~15 mg/d,PTU 50~200 mg/d。

2017 年 ATA 指南对哺乳期 ATD 的剂量推荐为:MMI 最大用量 20 mg/d,PTU 最大用量 450 mg/d。无论是妊娠还是哺乳,应尽可能使用最低有效剂量。

调整和停药,原则须牢记

1. 减量

ATD 治疗后如症状、体征明显缓解,甲状腺功能尤其是 TSH 接近正常,可进入减量期。

每 2~4 周随访 1 次,每次减量 MMI 5 mg 或 PTU 50 mg,减量期约需 2~3 个月,调整也需个体化。

MMI 维持量 2.5~10 mg/d,PTU 维持量 50~100 mg/d。个人体会是维持期减量步子迈得更小一些。有患者经 MMI 治疗后 T4 水平恢复正常甚至偏低,但 T3 水平持续升高、TSH 低于正常,这种情况下仍属于甲亢治疗不足,而非药源性甲减。

2. 停药

ATD 的常规疗程为 12~18 个月,满足该疗程且 TSH 和 TRAb 均正常则可考虑停药。

治疗后甲亢复发,如患者仍有意愿优先选择 ATD,可继续治疗 12~18 个月;TRAb 持续升高者,可继续 ATD 治疗 12~18 个月后再复查 TRAb。

一般来说,PTU 与 MMI 的等效剂量比是 10:1 到 15:1,即 PTU 100 mg = MMI 7.5-10 mg。这是两者的剂量转换原则。

参考文献:

1. 甲巯咪唑、丙基硫氧嘧啶说明书

2. Ross D S , Burch H B , Cooper D S , et al. 2016 American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism and other causes of Thyrotoxicosis[J]. Thyroid, 2016: 2016, 26(10):1343-1421.

3. Kahaly GJ, Bartalena L, Hegedüs L, et al. 2018 European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves' Hyperthyroidism. Eur Thyroid J, 2018, 7(4):167-186.

4. Alexander E K , Pearce E N , Brent G A , et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum[J]. Thyroid, 2017, 27(3):315-389.

5. Korelitz JJ, McNally DL, Masters MN, et al.Prevalence of thyrotoxicosis, antithyroid medication use, and complications among pregnant women in the United States[J]. Thyroid, 2013, 23(6):758-765.

6. Andersen SL,Olsen J,Laurberg P. Antithyroid drug side effects in the population and in pregnancy[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2016, 101(4):1606-1614.

7. Simone De Leo, Sun Y Lee, Lewis E Braverman. Hyperthyroidism[J]. Lancet, 2016, 388(10047): 906-918.

8. 中华医学会内分泌学分会. 妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南 [J]. 中华内分泌代谢杂志, 2012, 28(5):354-367.

9. CFDA:关于修订甲巯咪唑片说明书的公告. http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2115/286716.html

10.  陈灏珠, 林果为, 王吉耀, 等. 实用内科学(第 15 版)[M]. 北京:人民卫生出版社, 2017

编辑: 董玥廷

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