昆华内分泌代谢专栏
本文来自云南省第一人民医院经典病例
作者丨能琼俐、余闫宏、苏恒
整理编辑丨周怡昆
病例简介
患者，女，48 岁。主因「 发现血压升高 5 年，多毛伴肾上腺结节 1 年」 于 2014 年 12 月 17 日入院。
患者 5 年前体检时发现血压升高， 最高时达 148/92 mm Hg，当时无明显头晕、头痛，无四肢软瘫及饮水呛咳。
曾使用「 培哚普利 6. 00 mg/ 晨，吲达帕胺 0. 75 mg/ 晨，比索洛尔 5. 00 mg/ 晨」，血压可控制于 140/90 mm Hg 以下。
近 1 年来血压控制欠佳，并出现阵发性头晕、头痛，伴上唇毳毛增多。肾上腺 CT 检查发现双侧肾上腺结节，门诊以「双侧肾上腺结节待查、高血压」收住我科。
20 年前妊娠时发现血压升高，伴颜面多毛、痤疮及双下肢水肿症状，因血压无法控制而终止妊娠，之后上述症状缓解，血压降至参考范围（﹤140/90 mm Hg）。
近 5 年无发作性头痛、心悸及大汗，无怕热、多汗、手抖，无发作性四肢无力、软瘫等。月经周期 45 ～50 d，经期 4 ～5 d，规律来潮。
近 1 个月余精神、睡眠差，饮食尚可，大小便正常，体重增加 3 kg。
既往病史： 2 型糖尿病病史 4 年，目前治疗方案为：二甲双胍（0. 5 g，3 次/ d，餐前口服）＋ 阿卡波糖（50 mg，3 次/ d，餐时嚼服）＋ 甘精胰岛素（21 U， 睡前皮下注射）， 自测空腹血糖（FBG）10. 0 mmol/ L 左右（参考范围 3. 9 ～ 6. 1 mmol/ L），餐后 2 h 血糖（2 hPG）8. 0 ～9. 0 mmol/ L。
体格检查
体温 36. 0 ℃，脉搏 98 次/ min，呼吸 20 次/ min，血压 120/83 mm Hg，体质指数（BMI）26. 0 kg/ m2 ，腰围 90 cm。
全身皮肤未见紫纹、痤疮，无明显满月脸、水牛背，上唇毳毛增多，双眼晶状体无混浊；甲状腺可触及，质中，无压痛，未扪及结节，未闻及血管杂音；腹部未闻及血管杂音；心、肺、腹未见异常；双下肢无水肿。
实验室检查
血生化：
空腹血糖 9. 3 mmol/ L，果糖胺 384 μmol/ L（参考范围 205 ～ 285μmol/ L），糖化血红蛋白 6. 7%（参考范围 4. 8%～6. 0%），尿酸 644 μmol/ L（参考范围 178 ～ 416μmol/ L），余未见异常。
动态皮质醇（Cor）（参考范围 0. 50 ～ 2. 50 μg/ L）： 8：00 2. 11 μg/ L，16：00 1. 51 μg/ L，24：00 1. 79 μg/ L； ACTH（参考范围 0 ～ 46. 0 ng/ L）：8：00 10. 0 ng/ L，16：00﹤10. 0 ng/ L，24：00 ﹤ 10. 0 ng/ L。
性六项：
睾酮 3. 75nmol/ L（参考范围 0. 29 ～ 1. 67 nmol/ L），硫酸去氢表雄酮 77. 25 μg/ L（参考范围 14. 80 ～ 40. 70 μg/ L），雄烯二酮 0. 758 μg/ L（0. 030 ～ 0. 350 μg/ L），血 17 羟孕酮水平正常（参考范围﹤ 22 nmol/ L）。
尿 17 羟类固醇 27. 63 mg/24 h（参考范围 2. 00 ～ 8. 00 mg/24 h）， 17 酮类固醇 44. 27 mg/24 h（参考范围 6. 00 ～14. 00 mg/24 h）。
1 mg 地塞米松抑制试验：Cor 1. 83 μg/ L（8：00）， ACTH ﹤10. 0 ng/ L（8：00）；8 mg 地塞米松抑制试验：Cor1. 59 μg/ L（8：00），ACTH 10. 8 ng/ L（8：00）；均提示清晨 Cor 水平未被抑制。卧位醛固酮 19. 58 μg/ L（参考范围 6. 00 ～ 17. 40 μg/ L）， 肾素活性 1. 65ng·ml-1 ·h-1（参考范围 0. 07 ～1. 15 ng·ml-1 ·h-1）。
影像学检查：
CT（平扫＋ 增强）示双侧肾上腺增生，以左侧明显，部分腺体呈结节样改变；垂体、下丘脑区域未见异常。
讨论
库欣综合征按其病因分为 ACTH 依赖性库欣综合征和非 ACTH 依赖性库欣综合征两大类。
前者是由于下丘脑- 垂体或垂体以外的某些肿瘤组织分泌过量 ACTH 和/ 或促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），引起双侧肾上腺皮质增生并分泌过量的 Cor，包括库欣病、异位 ACTH 综合征和异位 CRH 综合征。
后者是由于肾上腺皮质肿瘤或增生导致自主分泌过量 Cor，且不受 ACTH 的调节所致，其总体比例占所有库欣综合征的 15% ～20%，双侧肾上腺结节性增生少见，包括原发性色素性结节性肾上腺病（PPNAD，结节直径﹤ 1 cm）、BMAH（结节直径 ≥ 1 cm），仅占库欣综合征的 1% 以下 [1]。
PPNAD 为 Carney 综合征的组成疾病之一 [3]。原发性双侧大结节性肾上腺增生（BMAH）最早由 KIRSHER 等于 1964 年报告 [4]。
患者一般发病年龄较大（50 ～ 60 岁），晚于 PPNAD 患者（平均年龄 18 岁），发展缓慢，病程较长，男女比例相近 [2]。
BMAH 属于非 ACTH 依赖性库欣综合征，主要可分为：
1、原发性醛固酮增多症型，主要临床表现为高血压和低血钾的综合征群；
2、库欣综合征型，可以出现典型的临床表现如向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质、多毛、痤疮、紫纹等，而高血压和糖尿病亦常见，部分患者还可伴有月经紊乱，少数可出现精神症状如抑郁、躁狂等，严重的可出现骨质疏松症；
3、儿茶酚胺症型，主要临床表现为高血压，可为阵发性和持续性，可伴有头痛、心悸、多汗等。部分患者可同时出现上述多种临床表现，以一种临床表现为主 [2]。
本例患者为库欣综合征型的亚临床型，无典型的库欣外貌及体征，表现为难以控制的高血压、高血糖，伴上唇毳毛增多。
国外文献报道，大多数 BMAH 患者表现为亚临床综合征或仅有轻微的症状和体征并持续数年之久 [1]。SWAIN 等 [5] 研究发现，BMAH 从起病到诊断平均时间间隔可长达 7.8 年。
BMAH 的相关激素分泌为肾上腺自主分泌，血 Cor 水平可升高或在参考范围内，昼夜节律消失；尿 17-OHS、17-KS 水平可升高；血 ACTH 水平处于参考范围下限或低于参考范围。
1 mg 及 8 mg 地塞米松抑制试验中血 Cor 水平均不能抑制；女性患者 T、DHEA-S、Andros 水平升高 [6]。
本例患者血 Cor 昼夜节律消失，ACTH 水平处于参考范围下限，1 mg 及 8 mg 地塞米松抑制试验均不能抑制血 Cor 水平；睾酮及其合呈前体产物- T、DHEA-S、Andros 水平明显升高，尿 17-OHS、17-KS 水平升高，符合 BMAH 中 Cor 症型的激素改变 [2]。
BMAH 的 CT 或 MRI 影像学改变为双侧肾上腺失去正常形态，呈多发结节或分叶团块样软组织密度肿块，结节大小不一，最大直径可达 5. 5 cm，也可表现为肾上腺弥漫性增大而无明显结节 [1,7]。
BMAH 的病理表现为肾上腺结节巨大，重量和体积明显增大，可为边界清楚的单个或多个结节，切面呈金黄色、棕黄色或黄褐色，呈非色素性，肾上腺皮质结构扭曲 [8]。
本例患者就诊时即行肾上腺 CT 发现双侧肾上腺增生，左侧部分腺体呈结节样改变；术中所见左侧肾上腺结节约 3. 5 cm ×5. 5 cm，边界可见多个结节，切面为金黄色，呈非色素性；术后病理检查示，（左侧）肾上腺皮质结节性增生，支持 BMAH 诊断。
目前，BMAH 病因和发病机制尚未完全明确，已证实肾上腺皮质抑胃肽、精氨酸加压素、儿茶酚胺、黄体生长素/ 绒毛膜促性腺素、5 - 羟色胺受体等的异常表达可导致 BMAH [9]。
大多数 BMAH 呈散发性，也有少数家族聚集的报道，呈常染色体显性遗传 [8]。
BMAH 有相对自主分泌的特点，治疗应遵循个体化原则。既往认为，双侧肾上腺切除术是 BMAH 最有效的治疗策略，但术后需要采用糖皮质激素进行终身替代治疗 [13]。
有观点认为，对于 Cor 水平轻、中度升高的患者，单侧肾上腺切除术（即切除病变较大的一侧）同样也是安全有效的，当 Cor 水平进一步升高时，再考虑切除对侧肾上腺 [14]。
本例患者术前未行 AVS 检查，但影像学检查提示左侧肾上腺体积比右侧大，结构紊乱，边界不清，因此选择左侧肾上腺切除术，术后患者血 Cor、T、DHEA-S、Andros、尿 17-OHS、17-KS 水平显著下降，高血压、高血糖控制情况明显改善，说明左侧肾上腺为优势激素分泌侧。
本例患者术后出现肾上腺皮质功能不全，予以糖皮质激素替代治疗。
「 综上所述，BMAH 患者可表现为亚临床库欣综合征，增生的双侧肾上腺可表现为一侧呈 Cor 优势分泌，而对侧功能被优势侧抑制。治疗上针对优势 Cor 分泌侧行单侧肾上腺切除术也可获得较好疗效。」
参考文献
［1］ NEWELL - PRICE J， BERTAGNA X， GROSSMAN A B， et al.Cushing’s syndrome ［ J ］. Lancet， 2006， 367（9522）： 1605-1617.
［2］ LACROIX A. ACTH - independent macrondular adrenal hyperplasia［J］. Best Pract Res Clin End Met，2009，23（2）：245 -259.
［ 3 ］ STRATAKIS C A. Adrenocortical tumors， prmary pigmentedadrenocortical disease（PPNAD）/ Carney complex， and other bilateral hyperplasias： the NIH studies［ J］. Horm Metab Res， 2007，39（6）：467 -473.
［4］ DE VENANZI A，ALENCAR G A，BOURDEAU I，et al. Primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia［J］. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2014，21（3）：177 -184.
［5］ SWAIN J M，GRANT C S，SCHLINKERT R T，et al. Corticotropin- independent macronodular adrenal hyperplasia：a clinicopathologiccorrelation［J］. Arch Surg，1998，133（5）：541 -546.
［6］ 朱丽颖，宁光. 促肾上腺皮质激素非依赖性肾上腺大结节样增生的研究进展 ［ J］. 上海交通大学学报（医学版），2012，32（3）：366 -370.
科室简介
云南省第一人民医院，又名 「昆华医院」，其内分泌代谢科是云南省临床重点专科、糖尿病研究中心、继续医学教育基地，国家代谢性疾病临床医学研究中心核心成员单位，中国 I 型糖尿病联盟成员单位，中华医学会内分泌学分会全国委员、云南省医学会内分泌学分会的主任委员单位。拥有设备先进的临床实验室，可开展齐全的内分泌疾病检查项目。
对糖尿病及其并发症、甲亢、甲减、甲状腺炎、骨质疏松等常见多发病的诊治以及肥胖症、垂体、肾上腺、性腺疾病等少见、疑难病的诊治具有扎实的理论基础和丰富的临床经验。
编辑｜千月
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