张波教授:二甲双胍单药足量起始获益更佳

2017-11-09 09:05 来源:丁香园 作者:
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二甲双胍目前已经被国内外多个指南推荐为新诊断的 2 型糖尿病(T2DM)患者的一线治疗药物,但起始时应该如何使用仍值得大家关注。

二甲双胍主要是通过抑制肝糖原异生和分解从而减少肝糖输出,实现降低空腹和餐后血糖以及 HbA1c。另外它可以增加外周组织对胰岛素的敏感性,如促进骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用。新的研究发现二甲双胍还可以作用于肠道,可以抑制抑制食欲,减少食物的摄入,同时抑制肠道吸收葡萄糖,使 GLP-1 水平增加。通过以上 3 个途径,二甲双胍有效的发挥了降糖作用。

二甲双胍单药起始即可显著降糖

早在 1995 年,美国的 DeFronzo 发表了一项经典研究,通过随机、双盲、对照研究证实了二甲双胍单药治疗与安慰剂相比,可以显著降低 T2DM 患者的空腹血糖和餐后血糖且 HbA1c 较安慰剂组下降幅度达 1.8%,同时发现二甲双胍组空腹血糖下降 3.2 mmol/L。餐后血糖下降更多可达 4.0 mmol/L。在此研究中二甲双胍组有 85% 的患者是使用 2550 mg/d 的剂量。

综合其他种类的口服降糖药(磺脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、GLP-1 受体激动剂、DPP-4 抑制剂、α-糖苷酶抑制剂等)显示二甲双胍和磺脲类药物降糖程度相对更强,其 HbA1c 平均降幅 1~2%。

一项美国的回顾性队列分析了 2009 年 7 月至 2013 年 6 月间 T2DM 口服降糖药物的研究,发现首选二甲双胍治疗的患者,与 DPP-4 抑制剂、磺脲类和噻唑烷二酮相比,加用其他口服药治疗的比例最低,后期联合胰岛素治疗的比例也明显低于其他口服药。

二甲双胍不仅有显著的降糖疗效,其治疗费用在现有的降糖药中也相对较低,同时二甲双胍也列入了医保甲类当中。

二甲双胍降糖同时心血管可获益

目前口服降糖药物的心血管获益和安全性逐渐被更多关注。1998 年发表的 UKPDS 研究中,显示二甲双胍显著降低心肌梗死 39%、全因死亡 36%、任何糖尿病相关终点 32% 的风险,且心血管保护具有延续效应。此研究结束后继续随访 10 年,发现心肌梗死下降 33%,全因死亡降低 27%,任何糖尿病相关终点下降 21%。其后 2009 年的 HOME 研究也发现二甲双胍联合胰岛素治疗 4.3 年比单纯胰岛素组大血管事件相对风险降低 39%。2013 年我国的 SPREAD 研究显示,与格列吡嗪相比,二甲双胍使 T2DM 伴 CAD 患者心血管事件风险降低 46%。这些研究都证实了二甲双胍对于心血管的获益。

多项研究探索二甲双胍最佳剂量

二甲双胍的使用剂量早在 1997 年 Garber 的研究中进行了探索。研究比较了二甲双胍不同剂量组(500 mg/d、1000 mg/d、1500 mg/d、2000 mg/d、2500 mg/d)的疗效与安全性。结果显示二甲双胍 2000 mg/d 降糖疗效更佳。同时发现二甲双胍剂量为 500 mg/d 时,无患者因消化系统紊乱而停药,剂量在 1000~2000 mg/日时,因消化系统紊乱而停药的患者比例相近(小于 5%)。所以 2000 mg/d 也成为二甲双胍的最佳有效剂量。

二甲双胍每日的服用次数也是临床关注的问题。从依从性考虑,多推荐每日 2 次的给药方案。从药代动力学角度分析,虽然二甲双胍的血浆半衰期 5.1 小时,但它同时分布于红细胞储藏室,所以使得二甲双胍的全血消除半衰期达 17.6 小时。二甲双胍 1000 mg bid 可以维持 24 小时有效血药浓度,且位于治疗窗内。

基于大量的研究数据,《二甲双胍临床应用专家共识》2016 版推荐:二甲双胍的起始最小剂量是 500 mg/d;成人最大推荐剂量是 2550 mg/d;最佳有效剂量是 2000 mg/d。

关于二甲双胍单药还是联合治疗也有相关的研究探索。2016 年我国的一项研究在小剂量二甲双胍 1000 mg 未达标患者中,比较二甲双胍单药增加至 2000 mg/d 与二甲双胍 1000 mg/d+维格列汀 100 mg/d 相比,两组 HbA1c 仅相差 0.15%,安全性相当。

另一项对于基线 HbA1c 接近 9% 的新诊断患者的国内研究,发现二甲双胍单药 1700 mg/d 与二甲双胍 1700 mg/d+西格列汀 100 mg/d,降糖疗效无显著差异,且二甲双胍单药 1700 mg/d 就可使近 60% 的患者达标。这也提示对于这部分患者二甲双胍单药治疗即可较好控制血糖。

通过大量的研究数据证实,二甲双胍单药足量是新诊断的 2 型糖尿病患者首选的治疗方案。

现场互动问题:

  • 环境和遗传因素对二甲双胍的疗效有何影响?

  • 是否有二甲双胍在降低尿酸方面的研究数据?

  • 糖尿病合并皮肤感染是否可以使用二甲双胍?

  • 二甲双胍治疗多囊卵巢综合征是否可以增加受孕?

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编辑: 孔宇森

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