2017 EASD | 且看大型 TOSCA.IT 研究如何为吡格列酮证言!

2017-11-15 18:09 来源:丁香园 作者:
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噻唑烷二酮类(TZDs)药物自上市以来,便几经波折,先有心力衰竭风波,后是膀胱癌事件,虽然一些后续研究先后为其正名,但是 TZDs 的往日雄风似乎已不复存在。直至近年来,关于缺血性卒中可能从 TZDs 治疗中获益的研究,让人们重新对其充满期待。在本届 2017 年欧洲糖尿病研究协会(EASD)年会上,将心血管事件作为主要研究终点的大规模随机对照研究——TOSCA.IT 研究备受瞩目。它是否能帮 TZDs 重振雄风呢?

TOSCA.IT 研究设计

TOSCA.IT 研究是一项极具学术价值的临床试验,该研究由意大利糖尿病协会独立赞助,是第一个进行头对头来评估在二甲双胍治疗基础上加用吡格列酮或磺脲类药物对 2 型糖尿病患者心血管事件的长期影响。该研究纳入 3028 例 50-75 岁、病程至少 2 年、应用二甲双胍单药治疗至少 2 个月且 HbA1c7.0%~9.0% 的 2 型糖尿病患者,在二甲双胍治疗基础上随机加用吡格列酮组(15-45 mg/d)或磺脲类药物组(格列本脲 5-15 mg/d、格列美脲 2-6 mg/d、格列齐特 30-120 mg/d)并进行随访(如图 1)。中位随访时间为 57.3 个月。主要终点为由全因死亡率、非致死性心梗、非致死性卒中和紧急血运重建所组成的复合终点 1

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图 1. 试验设计流程

受试者的整体心血管疾病风险定义为低风险(Mlarja-Riitta Taskinen 教授在 EASD 大会报告上指出,受试者实际心血管疾病风险并非真正「低」,尤其是表 1 中红框所指几项)。

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表 1. 心血管危险因素的基线水平

TOSCA.IT 的试验结果

主要研究终点:与磺脲类药物组比较,吡格列酮组的主要复合终点(全因死亡率、非致死性心梗、非致死性卒中、紧急血运重建)发生率无显著差异(图 2)。

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图 2. 主要终点比较

次要研究终点:猝死、致死以及非致死性心肌梗死(包括静息性心梗)、致死以及非致死性卒中、下肢截肢(踝以上),冠脉、下肢或颈动脉的血运重建发生率,两组之间也无显著差异(见图 3)。

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图 3. 关键次要终点的比较

降糖效果:吡格列酮组的 HbA1c 水平较磺脲类药物组更低(7.24% vs. 7.30%,P = 0.001),同时吡格列酮组补救胰岛素的使用更少(11% vs. 16%, p<0.0001)。

心血管危险因素:高密度脂蛋白(HDL)、甘油三酯、血压、白蛋白尿、肾小球滤过率(eGFR)、超敏 C 反应蛋白这几项指标中,除吡格列酮组对 HDL 的升高有显著性差异外,其余各项参数的影响两组均无统计学差异(图 4)。

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图 4. 两组在高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯两项参数的比较

安全性终点:吡格列酮组中到重度低血糖的发生显著少于磺脲类药物组(图 5)。心力衰竭、病理性骨折以及肿瘤的发生率两组并无显著差异。

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图 5. 两组中到重度低血糖事件的发生比较

TOSCA.IT 研究结果为吡格列酮的临床应用增加信心

近年来,2 型糖尿病的药物名单发生了较大的变迁,除二甲双胍始终保持其一线治疗的位置岿然不动外,二线药物的选择从磺脲类药物一家独大,到目前的七大类降糖药物百花齐放,且各类药物的优势似乎旗鼓相当。至今,鲜少有大规模的临床头对头研究对这些降糖药物进行直接比较,因此 TOSCA.IT 研究可以说是意义重大。

在大会中发言的 Enzo Bonara 和 Marja-Riitta Taskinen 教授对 TOSCA.IT 研究的重要临床意义作出了解读 2。他们从心血管事件预防以及吡格列酮安全性角度作了阐述:在 2 型糖尿病的治疗中,延缓疾病的自然进程、改善胰岛β细胞功能以及靶器官的保护(主要是心血管事件的预防)仍然是永恒的主题,避免不良反应如低血糖的发生同样十分重要。磺脲类药物的良好降糖作用是一把双刃剑,然而其也因显著的低血糖风险而备受争议。两位教授分析后认为,与磺脲类药物比较,吡格列酮引起更少的中到重度的低血糖事件,并且其对于 HbA1c 的控制显示出微小的优势。而吡格列酮既往所为人担忧的心力衰竭、膀胱癌、骨折风险,在该项长达近 5 年的研究中与磺脲类药物并无差异,这显然也为吡格列酮的有效性和安全性增加了一些砝码。

Marja-Riitta Tasjinen 教授指出从心血管事件的预防角度,尽管该研究并未显示出吡格列酮较磺脲类药物更优,然而对于心血管危险因素的影响,吡格列酮或许有益或许没有(吡格列酮组对于 HDL 有积极影响,但对于其它如甘油三酯、CRP 未显示出显著差异)。Enzo Bonara 教授认为虽然吡格列酮对比磺脲类药物在减少心血管事件上未能显示出优势,但作为一种广泛可及、价格适中的药物,对于具有低危心血管风险的 2 型糖尿病患者, 尤其是在不能耐受、或者不能负担某些降糖药物的情况下,吡格列酮仍然不失为一种良好的选择。

当然,两位教授也提到在试验过程中很多受试者因为「媒体恐慌」而担心膀胱癌的风险,而自行退出。但因其样本量大、随访时间长、心血管危险因素的精细筛选,尤其是头对头比较的试验设计,使 TOSCA.IT 研究的重要性不言而喻。该研究结果将有助于人们深入了解吡格列酮与磺脲类药物谁更适合作为二甲双胍充分治疗后血糖不能达标的患者的二线药物,对于降糖治疗临床实践具有重要指导价值。


参考文献:

  1. Vaccaro O, Masulli M, Nicolucci A, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Sep 12. pii: S2213-8587(17)30317-0.

  2. https://www.easd.org/virtualmeeting/home.html#!resourcegroups/query = TOSCA.IT


审批编号:CN/ACT/1709/0053a

编辑: 徐沛沛

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