老「糖」 你的「肝」可好?

2017-06-05 12:30 来源:丁香园 作者:
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导语

胰岛素抵抗(IR)是 2 型糖尿病(T2DM)的根本病理机制,同时也是心血管疾病(CVD)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的独立风险因素。近年来,随着肥胖、T2DM 和代谢综合征的流行,NAFLD 的患病率日益升高,现已成为包括我国在内全球慢性肝病的首要原因。NAFLD 主要包括单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)及相关肝硬化。研究发现,NAFLD 不仅导致肝病相关性致残致死率升高,还与 T2DM、CVD 的高发密切相关。随着人们对这一代谢相关疾病的关注度越来越高,目前有关 NAFLD 治疗药物的研发已成白热化状态,而对 T2DM 合并 NAFLD 的治疗更是重中之重。

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胰岛素抵抗引发连锁反应

胰岛素抵抗 (Insulin Resistance,IR),是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素的敏感度和反应性降低,胰岛素的生物学效应下降,其与肥胖和代谢综合征密不可分。IR 不仅贯穿 T2DM 病程始终,也是 T2DM 主要并发症---心血管疾病的独立风险因素。一系列荟萃分析证实:T2DM 患者发生心血管疾病的风险是非糖尿病患者的 2-4 倍,且其心血管疾病较后者预后更差,约 70% 的 T2DM 患者死于心血管并发症。

IR 也是 NAFLD 的核心发病机制,它导致脂类分解增加、外周葡萄糖摄取能力下降,同时,其对激素敏感性脂肪酶的抑制作用减弱, 脂肪组织大量动员, 血清中游离脂肪酸(FFA)浓度迅速升高, 导致肝脏摄取的 FFA 随之增加,多余的 FFA 在肝细胞内堆积,加重肝细胞的脂肪变。从而导致 NAFLD 的发生。

非酒精性脂肪肝导致 2 型糖尿病死亡率加倍

最近几年科学家们才发现 NAFLD 与 T2DM 存在密切关系,但一直缺乏相关的大型研究支持。直到今年 3 月,在英国糖尿病专业年会上发布的一项纳入 133312 例 2 型糖尿病患者的超大型研究为我们带来了新的证据。该研究回顾性分析了苏格兰 2004-2013 年间年龄 40-89 岁至少住院一次的的 T2DM 患者。结果显示, NAFLD 导致 T2DM 全因死亡率增加一倍以上(整体危险比 2.11),其中也包括心血管疾病死亡风险(整体危险比 1.39);伴有 NAFLD 的 T2DM 患者相较于不伴有 NAFLD 的 T2DM 患者总的心血管疾病事件发生及复发风险也显著增加,危险比为 1.62;且 NAFLD 越严重,死亡风险越高,重度 NAFLD 患者全因死亡风险是轻度 NAFLD 患者的 2.5 倍,CVD 死亡风险前者为后者的 1.6 倍。该研究是首个证实 NAFLD 影响 T2DM 结局的大型研究。

T2DM 药物胰岛素增敏剂在 NAFLD 中的应用

由于 NAFLD/NASH 多与 IR 相关,因而多种糖尿病药物被锁定,以测试它们是否可以治疗早期 NASH。但很多治疗药物仍处于临床试验阶段,效果尚不确定。在以往针对 NASH 合并 T2DM 的治疗研究中,噻唑烷二酮类药物的使用研究最多,其中又以吡格列酮的循证证据最优。2016 年发表的一篇综述对包括 TZDs 类在内的 5 种口服降糖药在肝脏组织学方面的循证证据进行了汇总分析,结果表明,仅有吡格列酮可显著改善肝脏脂肪变性、气球样变、纤维变性和坏死性炎症(参见下表 1)。

表1 口服降糖药对NAFLD的作用
武田--表1.png

噻唑烷二酮类药物(如吡格列酮)属胰岛素增敏剂,可通过减少胰岛素抵抗达到控制血糖的目的。这类药物从 1990 年代便开始用于 2 型糖尿病的治疗。早在 2000 年初,研究人员便开始了对 TZDs 类药物在 NAFLD 治疗领域的探索。虽然早期的研究纳入的受试者人数较少,但不难发现,吡格列酮在改善 T2DM 患者肝脏脂肪蓄积和增加肝脏胰岛素敏感度方面颇具疗效(参见下表 2)。

表 2 回顾性分析吡格列酮对于 T2DM 患者肝脏脂肪蓄积改善效果的研究
武田--表2.png

基于 TZDs 类药物在 NASH 中的临床数据,美国胃肠病协会、肝病研究学会、胃肠病学会 2012 年共同发表《非酒精性脂肪肝临床实践指南》推荐吡格列酮用于肝活检证实的 NASH 患者(B1 级推荐);欧洲肝脏学会、糖尿病学会、肥胖学会 2016 年也发表指南建议吡格列酮单药或联合维生素 E 用于 NASH 的治疗(B2 级推荐)。但由于尚缺乏大样本前瞻性研究以验证吡格列酮用于 NAFLD 的长期疗效和安全性,目前仅作为 B 级推荐。

小结

NAFLD 是糖尿病领域又一引发关注的新型并发症,其患病率高,预后严重,且目前尚无标准化治疗方案,临床需求可谓巨大。多项研究表明胰岛素增敏剂 TZDs 类药物(如吡格列酮)在 T2DM 合并 NAFLD/NASH 患者中的疗效颇具临床前景,未来能否填补这一巨大治疗空白,使得 T2DM 患者全面获益,让我们期待更多大样本随机对照临床带来更多循证学依据。

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编辑: 刘琰

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